舉元煎聯合激素和環磷酰胺治療結締組織病相關間質性肺病的療效*

李紅剛，孔 源，向 洪

重慶市長壽區人民醫院：1.中西醫結合科；2.放射科，重慶 401220

結締組織病(CTD)是一系列免疫反應介導的結締組織受累和系統功能紊亂的疾病總稱，包括類風濕關節炎(RA)、系統性紅斑狼瘡(SLE)、系統性硬化癥(SSc)、原發性干燥綜合征(pSS)、多發性肌炎/皮肌炎(PM/DM)等。結締組織病相關間質性肺病(CTD-ILD)則是由上述CTD繼發的肺間質病變,診斷主要依據病史、臨床癥狀、體征和輔助檢查，輔助檢查主要包括胸部高分辨率CT(HRCT)、肺功能檢查等。西醫認為CTD-ILD主要是由于免疫反應介導的肺間質彌漫性滲出、浸潤和(或)纖維化導致。中醫認為，CTD-ILD多因機體正氣不足，外邪侵襲，導致皮膚、肌肉、關節等處的氣、血、脈運行失常，痹阻不通，而肺朝百脈，與氣、血、脈關系密切，因此，常通過氣血歸肺而并發肺部病變，形成CTD-ILD[1]。當前，西醫治療CTD-ILD主要以激素(GC)和環磷酰胺(CTX)為主，具有一定效果，但不良反應較大，且停藥后容易復發。中醫在治療CTD-ILD方面積累了大量的經驗，獲得了較好的療效。本研究就本院中西醫結合科2017年2月至2020年6月收治的62例CTD-ILD患者為研究對象，探討采用舉元煎聯合GC和CTX治療的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2017年2月至2020年6月收治的62例CTD-ILD患者為研究對象。中醫辨證分型參照《中醫證候診斷治療學》，所有患者辨證均為氣虛下陷、痰瘀阻絡。西醫診斷參照《實用內科學》和《風濕病診療指南》，綜合患者的臨床癥狀、病史、體征、胸部HRCT、肺功能檢查確診為CTD-ILD。納入標準：(1)確診為任何一種CTD；(2)胸部HRCT提示間質性肺病(ILD)；(3)肺功能檢查提示存在限制性通氣功能障礙；(4)年齡20～78歲；(5)無生育需求。排除標準：(1)患者合并嚴重感染性疾??；(2)孕期、哺乳期女性或有生育需求；(3)伴有心、肝、腎等系統嚴重損傷；(4)患者有精神疾病，不能配合研究；(5)患者正在接受其他臨床研究。按照隨機數字表法將62例研究對象分為觀察組和對照組，每組31例。觀察組中男10例，女21例；年齡40～78歲，平均(58.2±11.6)歲；病程1.5～15.0年，平均(5.4±4.0)年；疾病種類包括類風濕關節炎相關間質性肺病(RA-ILD)12例，系統性紅斑狼瘡相關間質性肺病(SLE-ILD)10例，系統性硬化癥相關間質性肺病(SSc-ILD)4例，原發性干燥綜合征相關間質性肺病(pSS-ILD)3例，多發性肌炎/皮肌炎相關間質性肺病(PM/DM-ILD)2例；胸部HRCT主要表現為不規則網狀影6例，磨玻璃樣改變15例，蜂窩狀改變5例，小結節等其他改變5例；肺功能檢查均表現為限制性通氣功能障礙，其中輕度8例，中度16例，重度7例。對照組中男12例，女19例；年齡38～75歲，平均(57.6±12.6)歲；病程2～14年，平均(7.1±3.5)年；疾病種類包括RA-ILD 14例，SLE-ILD 11例，SSc-ILD 2例，pSS-ILD 2例，PM/DM-ILD 2例；胸部HRCT主要表現為不規則網狀影5例，磨玻璃樣改變13例，蜂窩狀改變4例，小結節等其他改變9例；肺功能檢查均表現為限制性通氣功能障礙，其中輕度10例，中度17例，重度4例。兩組患者性別、年齡、病程、肺功能檢查結果、胸部HRCT評估等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究所有患者均簽署知情同意書，本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2方法 兩組觀察周期均為6個月，對照組予以口服潑尼松[RA-ILD 0.2 mg/(kg·d)，pSS-ILD 0.4 mg/(kg·d)，其余CTD-ILD 0.8 mg/(kg·d)]，清晨1次頓服，病情穩定2周后開始減量，減量速度為每周2.5 mg，至劑量7.5 mg/d時為維持劑量，長期服用(病情嚴重或急性期予以甲潑尼龍靜脈輸入，每次40～80 mg，每日1次)；同時采用CTX靜脈滴注，每月滴注1次，每次0.6～0.8 g。觀察組在對照組治療基礎上，加用舉元煎，方藥組成：人參15 g，黃芪40 g，白術10 g，炙甘草10 g，升麻5 g。隨證加減，辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]，陰虛加玄參、麥冬、龜板、鱉甲，陽虛加附子、肉桂，血瘀加丹參、赤芍、川芎、皂角刺，濕熱加黃芩、梔子、滑石，痰濕加陳皮、半夏、白芥子，痰熱加金蕎麥、魚腥草、浙貝。清水煎煮，每天1劑，分3次口服。

1.3觀察指標 (1)臨床癥狀改善情況。顯效：呼吸困難明顯改善，干咳次數明顯減少；有效：呼吸困難改善，干咳次數減少；無效：呼吸困難、干咳等臨床癥狀無變化甚至惡化?？傆行?(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。(2)胸部HRCT改善情況：治療后網狀影、磨玻璃影、蜂窩狀影、結節等病變累及的肺段減少或消失為好轉；治療前后累及的肺段無變化為穩定；治療后累及肺段范圍擴大為進展。(3)肺功能指標：比較治療前后肺總量(TLC)、肺靜態順應性(Cst)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、一氧化碳彌散量占預計值百分率(DLCO%)?？傆行?(好轉例數+穩定例數)/總例數×100%。(4)不良反應：監測兩組治療6個月內血糖水平、胃腸道反應、肝腎功能等。

2 結 果

2.1兩組臨床癥狀改善情況比較 觀察組顯效率和總有效率優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床癥狀改善情況比較[n(%)]

2.2兩組肺功能指標比較 兩組治療后TLC、Cst、FEV1、DLCO%均較治療前改善，觀察組上述指標的改善程度優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組肺功能指標比較

2.3兩組胸部HRCT改善情況比較 兩組治療后網狀影、磨玻璃影、蜂窩狀影、結節等病變狀況較治療前均有改善，觀察組病變狀況改善程度優于對照組，胸部HRCT好轉率和總有效率高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組胸部HRCT改善情況比較[n(%)]

2.4兩組不良反應比較 觀察組有9例(29%)發生不良反應，3例血糖升高，2例胃腸道不適，2例脫發，2例滿月臉，經對癥處理后均得到有效控制。對照組有18例(58%)發生不良反應，5例血糖升高，3例胃腸道不適，3例脫發，4例滿月臉，3例肝功能損傷。兩組不良反應發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

CTD-ILD繼發于CTD，是CTD常見的并發癥。有研究顯示，CTD-ILD在CTD患者中發病率為12.4%～34.0%，是導致患者死亡的主要原因[3]。

3.1西醫治療CTD-ILD進展 西醫多采用GC聯合CTX治療CTD-ILD，GC通過抑制中性粒細胞和淋巴細胞向肺內的遷移，降低免疫復合物水平和改變肺泡巨噬細胞功能，從而抑制肺泡炎和減少纖維化[4]，CTX通過抑制Th1淋巴細胞活性和增強Th2淋巴細胞活性而達到免疫抑制作用，可以提高CTD-ILD患者生活質量、穩定肺功能[5]。GC聯合CTX應用可增強療效，改善患者的肺功能及抑制影像學的病變進展，療效明顯優于僅給予GC治療的患者[6]。但二者聯合應用不良反應較多，患者耐受性差，依從性欠佳，且部分患者療效不佳，甚至無效，從而影響了治療前景。

3.2中醫治療CTD-ILD進展 CTD-ILD在我國古代醫書中并無特異的病名，現代中醫根據CTD-ILD臨床表現，多將其歸為“肺萎”或“肺痹”范疇。古代中醫認為“肺萎無論寒熱，皆屬虛損之證”?，F代中醫多認為CTD-ILD患者為本虛標實之證，以正氣虛弱為本，尤以肺脾腎氣虛為主，另以痰熱、血瘀、濕毒為標，互為病因，遷延難愈。故治療應從氣、血、脈的調理入手，重視補氣、行氣、理氣，同時靈活應用活血化瘀、通經活絡之法，使氣血復運，脈絡得暢，肺朝百脈功能得復，則諸癥可緩，疾病向愈[7]。現代中醫治療CTD-ILD已取得了一定成績，有研究報道炙甘草湯聯合GC治療CTD-ILD，患者的臨床癥狀、影像學表現、肺功能均得到了明顯改善，明顯優于單用GC治療，且不良反應減少[8]。另有學者認為以升氣舉陷、培土生金之法治療CTD-ILD，能提高人體免疫力，改善微循環，修復損傷的肺組織，標本兼治[9]。

3.3增效減毒 GC和CTX具有免疫抑制功能，已證實對CTD-ILD具有確切療效，但免疫抑制過度會引起機體免疫功能明顯降低，誘發感染，導致疾病復發或加重。舉元煎具有益氣升陽、培土生金之功效，可增強機體自然殺傷(NK)細胞活性，降低免疫復合物水平，調節機體的免疫功能[10]。三者聯合應用，療效和安全性如何，目前鮮見相關研究報道。本研究采用舉元煎聯合GC和CTX治療CTD-ILD，結果顯示，觀察組臨床癥狀、肺功能、胸部HRCT改善情況明顯優于對照組，且不良反應發生率低于對照組。這表明舉元煎聯合GC和CTX治療CTD-ILD療效肯定，優于單用GC和CTX治療，并且可以減少不良反應。

舉元煎出自明代張介賓的《景岳全書》，主治氣虛下陷，氣促、喘累之證。方中人參、黃芪益氣健脾，為主藥；炙甘草為輔藥，助人參和黃芪益氣健脾之力，且兼為使藥，調和諸藥；佐以升麻提升下陷的元氣。全方合用有益氣升提之效。

現代藥理學研究表明，人參所含主要成分為人參皂苷，具有增加機體免疫活性分子和改善免疫功能的作用[11]，能夠減輕CTX造成的免疫損傷，有效改善機體免疫力低下，增強免疫應答能力，從而保護正常的免疫功能[12]。黃芪中的黃芪多糖可提高CTX免疫抑制機體的淋巴細胞轉化率，增強免疫功能，糾正免疫功能紊亂[13]。另外，黃芪多糖還具有抗氧化作用，對CTX引起的肝細胞脂質過氧化有一定的抑制作用，拮抗CTX導致的肝損傷[14]，同時其可刺激骨髓造血，拮抗CTX的骨髓抑制作用，改善CTX導致的白細胞減少[15]。白術中的白術多糖能增強T淋巴細胞功能，調節T淋巴細胞亞群比例的變化，改善CTX抑制過度引發的免疫功能低下[16]。另外，白術多糖還可修復胸腺、脾臟及骨髓組織細胞的損傷，提升CTX免疫抑制機體的白細胞數量，拮抗CTX對骨髓的抑制作用[17]。炙甘草中甘草多糖對免疫力有正向調節作用，免疫力低下與中醫的氣虛有相似之處；甘草多糖能調節T淋巴細胞亞群，拮抗CTX對免疫系統和血液系統的過度抑制作用，提高機體的正常免疫功能[18-19]。升麻中的升麻素苷具有一定的抗炎作用，并很可能對肺間質有一定的保護作用[20]

舉元煎方中黃芪、白術、炙甘草、升麻均含有多糖成分，多糖是由多個單糖聚合而成的一類天然的高相對分子質量物質，對羥基自由基有明顯的清除作用，具有良好的抗氧化活性[21]，而羥基自由基誘發的細胞損傷是ILD的病理生理基礎之一[22]。因此，多糖具有抗炎、抗菌、抗腫瘤、抗衰老、抗病毒及免疫調節等多種功能；天然活性多糖在調節機體免疫功能的同時無明顯不良反應，是理想的免疫調節劑。

綜上所述，筆者認為，舉元煎聯合GC和CTX治療CTD-ILD能控制或逆轉CTD-ILD病情，起到增效減毒作用，安全性較高，值得在臨床推廣。