環狀X染色體鑲嵌型特納綜合征1例分析及文獻復習*

韓利民，高 燕，高詩韻，胡 蕖

重慶市長壽區人民醫院內分泌科，重慶 401220

特納綜合征(TS)是一種罕見的女性染色體疾病，其全球發病率約為1/2 000，主要機制與一條X染色體完全或部分丟失有關[1]。TS的主要臨床表現包括身材矮小、青春期延遲、卵巢發育不全、心血管異常和自身免疫性疾病等。染色體核型分析是目前診斷TS的主要方法之一。TS女性患者最常見的核型為45,X，占40%～50%，其余多為鑲嵌型[2]。目前，與環狀X染色體鑲嵌型TS相關的文獻仍較少。因此，本文將對本院近期發現的1例環狀X染色體鑲嵌型TS患者進行案例報道，并進行相關文獻綜述，旨在進一步提高廣大醫生對該病的認識。

1 病例資料

患者，女，10歲8個月，因生長緩慢4年于重慶市長壽區人民醫院就診。父親重慶人，身高173 cm；母親新疆人，身高163 cm；父母結婚后長期定居于重慶市長壽區。患者母親自然受孕，孕期無有毒物質、放射線接觸史，無用藥史，既往有畸胎瘤病史。患者出生時無宮內缺氧及生產窒息史，出生后身長、體質量符合胎齡，正常母乳喂養，正常添加輔食。

入院后進行全面檢查。(1)查體：身高131 cm(低于同年齡、同性別3%)，上步量65 cm，下步量66 cm，體質量41 kg，智力正常。璞頸(-)，通貫掌，肘外翻(-)，雙側乳房未發育，乳房間隙增寬，性幼稚型，甲狀腺無腫大，心肺腹部查體陰性，雙下肢無水腫。(2)輔助檢查。生長激素激發試驗：空腹生長激素0.035 ng/mL，0.5 h 0.079 ng/mL，1 h 3.194 ng/mL，1.5 h 2.642 ng/mL，2 h 0.670 ng/mL。空腹血糖：4.76 mmol/L。人胰島素樣生長因子1(IGF1)：59.84 ng/mL(正常參考范圍88～452 ng/mL)。甲狀腺功能、血常規、肝功能、腎功能檢測指標未見異常。左腕骨齡：10歲10個月，左手掌平片、胸腰椎平片、垂體磁共振未見異常。子宮附件彩超：膀胱后方見22.9 mm×5.8 mm條形低回聲，雙側卵巢未見顯影。外周血染色體核型：46,X,+r(X)(圖1)。

注：mar表示小環形染色體。圖1 患者染色體核型分析結果

診斷及鑒別診斷分析：患者以生長緩慢為主要表現，查體身高低于同年齡、同性別3%，雙側乳房未發育，乳房間隙增寬，性幼稚型，子宮附件彩超提示子宮附件未見明顯發育，生長激素激發試驗提示生長激素缺乏，應懷疑TS。進一步完善外周血核型分析結果為46,X,+r(X)，故確診TS。TS診斷時需與低促性腺激素性性腺功能減退癥、高促性腺激素性性腺功能減退癥、Noonan綜合征、垂體性侏儒、46,XX型單純性性腺發育不全等疾病進行鑒別，結合該患者的垂體磁共振、外周血核型分析結果可排除上述疾病。

治療方案及療效：該患者確診后立即采用重組人生長激素0.15～0.18 U/kg/d治療。3個月后患者身高增加2.6 cm，6個月后身高增加5.2 cm，9個月后身高總共增加9 cm，治療效果理想。

2 討 論

TS也被稱為先天性卵巢發育不良綜合征，該病由HENRY醫生在1938年首次發現，這類患者主要有身材矮小、性幼稚、蹼頸和肘外翻等一系列表現[3]。后來，FORD等[4]通過染色體核分型進一步確定TS是由于缺失X染色體造成的。

經典的TS通常是指細胞核型為45,X的女性患者，而近年來越來越多的證據表明TS患者還存在不同的其他鑲嵌型核型組合。其中，最常見的鑲嵌型TS的細胞核型包括：46,X,i(Xq)、46,XX、47,XXX、46,X,del(Xp) 或 46,XY，僅有極小比例的TS患者被發現是環狀X染色體鑲嵌型(45,X/46,X,+mar 或45X/46X,+r)[5]。在一項對我國124例TS患者進行核型分類的研究中，45,X/46,X,+mar 或45X/46X,+r的比例僅占4.4%[6]。環狀X染色體鑲嵌型TS的細胞核型特征是存在一個額外的環狀X染色體，mar通常表示具有較小的環狀染色體，而r表示較大的環狀染色體。本例患者染色體核型為46,X,+mar(X)，屬于環狀X染色體鑲嵌型TS。

環狀X染色體鑲嵌型TS 患者均有典型TS的表現，包括生長發育遲緩和卵巢功能障礙，但有少部分個體還伴有精神障礙、智力低下、學習困難等表現。在我國的一項早期研究中，11例r (X)嵌合型TS患者均有生長遲緩和第二性征發育不良典型表現，其中2例患者同時還伴有智力低下[7]。我國近期另外一項研究結果也發現，在8例均為環狀X染色體鑲嵌型TS患者中，僅有2例患者出現智力降低，其他均表現為身材矮小、性腺發育不全[8]。國外有資料也顯示，環狀X染色體鑲嵌型TS患者，其臨床表現主要為生長遲緩和卵巢發育不全，無明顯精神障礙和智力下降表現[9-10]，與本例患者的表型一致。但也有研究表明環狀X染色體鑲嵌型的TS患者具有更嚴重的表型，包括明顯的智力低下、類似于歌舞伎綜合征的典型面部外觀和肢體異常[11]。因此，環狀X染色體鑲嵌型TS患者的臨床表現通常具有很大異質性，可能與環狀染色體的起源、大小、復制時間、受拷貝數變異影響的基因、嵌合水平和X失活狀態有關[7]。

環狀X染色體形成的機制可能與兩條染色體末端的任意斷裂及重新連接有關，包括端粒-端粒融合，即所謂的Mc Clintock機制，還包括其他復雜機制，如末端缺失及由invdup-del重排引起的連續反向復制，以上結果最終導致了遺傳物質丟失[9]。

與男性患者相比，女性TS患者的病死率往往更高。盡管TS通常有明顯的表型，但其診斷延遲可能性大，研究顯示TS診斷時的平均年齡約為15.1歲[12]。因此，在我國人口基數龐大的背景下，采用多學科方法及時早期診斷和治療TS，不僅對改善TS患者的生活質量和降低其病死率至關重要，而且還能減輕患者面臨的社會心理壓力，尤其是對于兒童時期發現的TS患者，一旦確診應及時采用重組人生長激素治療，以促進其身高增長。當患者進入青春期后還應同時采取激素替代治療(如雌、孕激素替代)促進乳房與生殖器發育，防止骨質疏松及自身免疫性疾病的發生，最終以促進患者身心健康，提高患者生活質量為目的。