氟比洛芬酯復合地塞米松在老年卵巢癌根治術中的應用研究Δ

紀玉瑋，高 艷

(蘇州市立醫(yī)院麻醉科，江蘇 蘇州 215000)

卵巢癌根治術是目前治療老年早期卵巢癌的理想術式，可延長患者生存期，改善生活質量，但手術創(chuàng)傷大，疼痛明顯，極易產生不良應激反應，誘發(fā)免疫抑制、疼痛介質過量分泌等一系列問題，最終引起認知功能障礙(POCD)，增加不良心血管事件發(fā)生風險，影響術后恢復[1-2]。由此可見，加強老年卵巢癌根治術患者圍手術期合理鎮(zhèn)痛管理尤為重要。氟比洛芬酯屬于環(huán)氧化酶抑制劑，可通過干擾前列腺素生成發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛作用，且對機體認知功能具有一定的保護作用[3]。地塞米松屬于糖皮質激素，具有抗炎、免疫抑制和鎮(zhèn)痛等多重作用，其復合鎮(zhèn)痛藥可發(fā)揮強效鎮(zhèn)痛效果，延長鎮(zhèn)痛時間，但關于其對POCD的改善作用仍存在一定的爭議[4-5]。目前，氟比洛芬酯復合地塞米松用于圍手術期鎮(zhèn)痛已有相關研究[6]。但尚未見其在老年卵巢癌根治術中的循證支持。本研究探討了氟比洛芬酯復合地塞米松對老年卵巢癌根治術患者免疫抑制、心血管反應和POCD發(fā)生的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2019年5月至2021年6月我院收治的擬行老年卵巢癌根治術的患者97例。納入標準：經病理學檢查確診為早期卵巢癌；年齡≥60歲；具備卵巢癌根治術指征；預計生存時間≥6個月；美國麻醉醫(yī)師協會(ASA)分級為Ⅰ—Ⅱ級；患者知曉并簽署知曉同意書。排除標準：其他惡性腫瘤者；有子宮及卵巢手術史者；認知障礙者；肝腎功能異常者；近期接受鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物治療者；對本研究藥物不耐受者。采用隨機數字表法將患者分為對照組(n=48)和觀察組(n=49)。觀察組患者的平均年齡為(75.51±3.31)歲；平均病程為(5.91±1.33)個月；腫瘤分期：Ⅰ期29例，Ⅱ期20例；ASA分級：Ⅰ級25例，Ⅱ級24例；病理類型：子宮內膜樣癌5例，黏液性囊腺癌9例，漿液性囊腺癌35例。對照組患者的平均年齡為(76.22±2.87)歲；平均病程為(6.35±1.05)個月；腫瘤分期：Ⅰ期24例，Ⅱ期24例；ASA分級：Ⅰ級28例，Ⅱ級20例；病理類型：子宮內膜樣癌8例，黏液性囊腺癌7例，漿液性囊腺癌33例。兩組患者的臨床資料均衡可比。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 方法

兩組患者均采用氣管插管全身麻醉，入手術室后啟動多功能監(jiān)護儀，常規(guī)監(jiān)測平均動脈壓(MAP)、心率(HR)等生命體征，開放靜脈通路。麻醉開始前10 min，觀察組患者使用氟比洛芬酯注射液(規(guī)格：5 mL∶ 50 mg)1 mg/kg+地塞米松磷酸鈉注射液(規(guī)格：1 mL∶ 5 mg)10 mg，靜脈注射；對照組患者使用氟比洛芬酯注射液，用法用量同觀察組；術中若循環(huán)波動幅度>基礎值的25%，給予相應血管活性藥物。隨后進行麻醉誘導，兩組患者均靜脈注射依托咪酯0.2 mg/kg、咪達唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg和注射用苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg/kg。最后進行麻醉維持，持續(xù)靜脈泵入瑞芬太尼0.2 μg/(kg·min)；吸入七氟醚(濃度為2%)，結合腦電雙頻指數(BIS)調整七氟醚劑量，保證BIS始終保持在40～60，并追加注射用苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg/(kg·h)。術畢采用舒芬太尼行自控鎮(zhèn)痛泵，負荷劑量為0.6 μg/kg，背景劑量為0.3 μg/(kg·h)，單次劑量為0.3 μg/kg，鎖定時間為15 min，使用時間為48 h。

1.3 觀察指標

(1)于術前、術畢和拔管時，記錄兩組患者的MAP、HR水平。(2)于術后1、3、6和12 h，采用視覺模擬評分法(VAS)評價疼痛程度，0分為無痛，10分為疼痛劇烈[7]。(3)于術前、術后12 h和術后48 h，采集空腹外周肘靜脈血2 mL，3 000 r/min下離心15 min(離心半徑為6 cm)，取上清液，采用CyFlow Space型流式細胞儀(日本希森美康株式會社)測定CD4+、CD3+和CD8+水平，采用酶聯免疫吸附試驗測定P物質(SP)、前列腺素E2(PGE2)水平，均參照上海晶抗生物工程有限公司提供的試劑盒說明書操作。(4)于術前、術后12 h和術后48 h，采用簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評價認知功能，評分為27～30分提示認知障礙，<27分提示POCD[8]。(5)統計兩組患者的心血管反應(心動過速、血壓升高)及不良反應(休克、惡心嘔吐)發(fā)生情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 血流動力學指標

術前、術畢和拔管時，兩組患者的MAP、HR水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者手術前后血流動力學指標水平比較Tab 1 Comparison of hemodynamic indicators between two groups before and after operation

2.2 VAS評分

術后1、3 h時，兩組患者靜息、運動VAS評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；術后6、12 h，觀察組患者靜息、運動VAS評分明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者術后VAS評分比較分)Tab 2 Comparison of VAS scores between two groups before and after operation scores)

2.3 免疫抑制情況

術前，兩組患者CD4+、CD3+和CD8+水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；術后12 h，兩組患者CD4+、CD3+水平低于術前，CD8+水平高于術前，差異均有統計學意義(P<0.05)；術后12、48 h，觀察組患者的CD4+、CD3+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者手術前后免疫抑制情況比較Tab 3 Comparison of immunosuppressive rate between two groups before and after operation %)

2.4 疼痛介質水平

術前，兩組患者疼痛介質水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；術后12、48 h，觀察組患者的SP、PGE2水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者手術前后疼痛介質水平比較Tab 4 Comparison of pain media levels between two groups before and after operation

2.5 POCD發(fā)生率及MMSE評分

術后48 h內，觀察組患者的POCD發(fā)生率為6.12%(3/49)，與對照組(10.42%，5/48)比較，差異無統計學意義(χ2=0.160，P=0.690)。術前，兩組患者的MMSE評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；術后12、48 h，觀察組患者的MMSE評分高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者手術前后MMSE評分比較分)Tab 5 Comparison of MMSE scores between two groups before and after operation scores)

2.6 心血管反應及不良反應發(fā)生情況

觀察組患者惡心嘔吐的發(fā)生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組與對照組患者血壓升高、心動過速和休克等的發(fā)生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組患者心血管反應及不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 6 Comparison of cardiovascular reactions and adverse reactions between the two groups[cases(%)]

3 討論

目前，卵巢癌根治術治療早期卵巢癌的效果已得到諸多研究結果的證實[9-10]。然而，手術創(chuàng)傷及氣管插管全身麻醉可引起強烈身心應激反應，增加患者疼痛體驗，進而影響手術進程。

超前鎮(zhèn)痛指傷害性刺激發(fā)生前采取疼痛措施，減輕疼痛中樞及外周敏化，緩解術后疼痛，但手術疼痛機制復雜，單一鎮(zhèn)痛藥無法達到滿意的效果，建議聯合用藥[11-12]。

本研究嘗試將氟比洛芬酯與地塞米松復合應用于老年卵巢癌根治術患者，并與氟比洛芬酯進行對比，發(fā)現觀察組患者術后6、12 h靜息、運動VAS評分低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，說明聯合用藥可產生協同鎮(zhèn)痛作用。研究結果表明，傷害性刺激如手術創(chuàng)傷可使疼痛介質(SP、PGE2)分泌過量，作用于外周傷害感受器，使神經沖動傳至大腦，產生疼痛感覺[13-14]。SP可擴張外周血管，增加血管通透性，誘發(fā)神經源性水腫，釋放過量致痛物質。PGE2可直接刺激神經末梢，增加痛覺感受器對致痛物質的敏感性，降低痛閾。本研究試圖從分子層面分析氟比洛芬酯復合地塞米松在老年卵巢根治術中的鎮(zhèn)痛作用，發(fā)現術后12、48 h觀察組患者的SP、PGE2水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，證實了兩者聯合應用具有長效鎮(zhèn)痛作用。可能原因為：(1)氟比洛芬酯載體為脂微球，可靶向聚集于炎癥部位，增加局部藥物濃度，降低脊髓、外周環(huán)氧合酶活性，減輕疼痛敏化，且其具有緩釋性，可降低氟比洛芬酯溶出速率，發(fā)揮持久鎮(zhèn)痛作用。但有資料顯示，氟比洛芬酯的鎮(zhèn)痛作用具有封頂效應，術后早期鎮(zhèn)痛效果有限[15]。(2)地塞米松可通過降解緩激肽、減少前列腺素生成和增強兒茶酚胺敏感性等途徑發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。田國禮等[16]的研究結果表明，地塞米松聯合氟比洛芬酯可明顯減輕術后6 h各時間點疼痛，佐證兩者聯合應用可為老年卵巢癌根治術患者提供長時間鎮(zhèn)痛。研究結果發(fā)現，疼痛可興奮交感神經系統，加快HR及血壓，增加心肌耗氧量，誘發(fā)心血管不良反應。本研究結果顯示，兩組患者HR、MAP水平及心血管反應發(fā)生率的差異均無統計學意義(P>0.05)，說明兩種方案對心血管反應的影響均較小。

研究結果顯示，手術創(chuàng)傷、麻醉及疼痛均會誘發(fā)機體應激反應，釋放大量炎癥介質及應激激素，抑制細胞免疫功能，影響術后恢復[17]。T淋巴細胞亞群是反映機體細胞免疫功能的重要指標之一，包括CD4+、CD3+和CD8+，動態(tài)監(jiān)測其水平變化有助于了解機體免疫功能。本研究結果顯示，術后12 h，兩組患者的CD4+、CD3+水平低于術前，CD8+水平高于術前，說明圍手術期麻醉可加重卵巢癌根治術患者的免疫抑制，與李雪丹等[18]的研究結果相近。本研究中，術后12、48 h，觀察組患者的CD4+、CD3+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，提示地塞米松復合氟比洛芬酯可減輕卵巢癌根治術患者的免疫抑制。考慮與聯合用藥具有持久鎮(zhèn)痛作用，可減輕麻醉、手術創(chuàng)傷所致機體應激反應，增強機體免疫功能，促進術后恢復等有關。

POCD是老年卵巢癌根治術后常見并發(fā)癥之一，主要與創(chuàng)傷大、疼痛明顯等因素有關，一般持續(xù)數日，嚴重者持續(xù)數年，嚴重影響了患者的自理能力及生活質量[19]。MMSE量表是評估POCD的有效工具，該量表傾向于大腦功能認知，且排除情緒、精神異常的影響，具有較高的有效性及可靠性[20]。本研究中，觀察組患者的POCD發(fā)生率低于對照組，MMSE評分高于對照組，可見地塞米松復合氟比洛芬酯具有認知功能保護作用。可能原因為：(1)兩者復合具有協同鎮(zhèn)痛效應。(2)地塞米松可作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸，減少皮質醇生成，削弱對海馬結構及功能的影響，保護認知功能；氟比洛芬酯可抑制腦內炎癥因子生成，降低血腦屏障通透性，減輕腦組織損傷。此外，本研究中，觀察組患者惡心嘔吐發(fā)生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，可能與地塞米松具有止嘔作用有關。

綜上所述，氟比洛芬酯復合地塞米松應用于老年卵巢癌根治術患者，可下調疼痛介質水平，減輕免疫抑制，緩解疼痛，降低惡心嘔吐發(fā)生率，且對認知功能的影響較小。但本研究樣本量較小，且僅采用MMSE量表評估POCD發(fā)生率，可能會導致部分結果存在偏倚，日后將聯合多家醫(yī)療機構，擴大樣本量，增設POCD評估方法，進一步研究驗證。