二甲雙胍聯合利拉魯肽干預糖尿病前期的中期效果觀察Δ

郭智慧，李 會，董 釗，金思彤，周艷茹，楊春偉，王彩寧

(1.開灤總醫院內分泌科，河北 唐山063000； 2.唐山市人民醫院內分泌科，河北 唐山 063000)

糖尿病流行病學橫斷面調查結果顯示，我國成年人總糖尿病加權患病率為11.2%[1]。我國糖尿病以2型糖尿病為主[2]。通過持續的監測和有效的控制干預，可以降低2型糖尿病的發生風險[3]。《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[4]提出三級預防目標，對于糖尿病前期人群應采取適當的干預，以預防或延遲2型糖尿病的發生。根據不同的診斷切點值，我國糖尿病前期患病率為15.5%～35.2%，該人群較糖尿病患者數量更為龐大[5]。除生活方式干預外，對于無法嚴格遵守生活方式者和有經濟條件者可考慮在生活方式干預的同時啟動藥物干預，對于生活方式干預后高血糖進展者也需進行藥物干預。對于糖尿病前期，阿卡波糖和二甲雙胍是目前國內應用較多的干預藥物。國外的一項前瞻性研究比較了采用二甲雙胍、吡格列酮、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑和生活方式療法，與二甲雙胍、吡格列酮和生活方式療法分別干預糖尿病前期的效果，平均隨訪32.09個月后，聯合GLP-1受體激動劑組無1例進展為2型糖尿病，效果明顯優于未使用GLP-1受體激動劑組[6]。基于此，為觀察聯合應用GLP-1受體激動劑在我國糖尿病前期人群中的干預效果，本研究比較了在生活方式干預基礎上采用二甲雙胍聯合利拉魯肽治療與二甲雙胍單藥治療對糖尿病前期轉歸的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從2018年于開灤總醫院(以下簡稱“我院”)進行糖尿病篩查人群中抽取空腹血糖受損(IFG)或糖耐量減低(IGT)的糖尿病前期患者180例。診斷標準：根據《中國成人2型糖尿病預防的專家共識》[7]，空腹血糖(FBG)≥6.1 mmol/L但<7.0 mmol/L，糖負荷后2 h血糖<7.8 mmol/L為IFG；糖負荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L但<11.1 mmol/L為IGT；FBG<7.0 mmol/L，糖負荷后2 h血糖>7.8 mmol/L但<11.1 mmol/L為IFG+IGT。納入標準：符合上述診斷標準；年齡>40歲；既往未進行過降糖治療；了解研究內容并簽署同意書。排除標準：肝腎功能異常、甲狀腺功能異常者；妊娠期及哺乳期婦女；合并惡性腫瘤者。采用完全隨機化分組法，通過軟件產生隨機數進行隨機化，軟件調整使分組后各組例數相等。分為A組(生活方式干預)、B組(生活方式干預+二甲雙胍)和C組(生活方式干預+二甲雙胍+利拉魯肽)，每組60例，IFG、IGT和IFG+IGT每個亞組各20例。研究經我院倫理委員會批準(受理號:2017-11-121)。

1.2 方法

(1)A組患者入組后接受糖尿病健康教育；根據患者情況制定個體化飲食方案，以優質蛋白質為主，配合新鮮蔬菜、谷類，少油少鹽；每日進行20～40 min的規律運動，運動強度≥運動后心率+年齡-170[8]。鼓勵戒煙、限酒。課題組人員定時督促。(2)B組患者口服鹽酸二甲雙胍片(規格：0.5 g)，1次0.5 g，1日2次；同時，生活方式干預方法同A組。(3)C組患者腹部或上臂皮下注射利拉魯肽注射液(規格，3 mL∶ 18 mg)，1次0.6 mg，1日1次，1周后增加劑量至1次1.2 mg，1日1次；其他干預方式與B組相同。

1.3 觀察指標

干預后每6個月進行1次隨訪，檢測患者FBG、餐后2 h血糖(2 hBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)和血清總膽固醇(TC)水平，計算體重指數(BMI)。如果在隨訪時發現進展為糖尿病，則2周后復查2 hBG，確診糖尿病為觀察終點。記錄不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 三組患者一般資料比較

A組2例患者未完成隨訪，剔除出本研究，B組1例患者失訪，C組2例患者失訪，共175例患者完成隨訪，平均隨訪(28.56±4.03)個月。三組患者年齡、BMI和血壓等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information among three groups

2.2 三組患者干預前及末次隨訪血糖水平比較

干預前，三組中IFG、IGT和IFG+IGT 3個亞組患者的FBG、2 hBG和HbA1c水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。末次隨訪時，A組中IGT亞組患者的2 hBG水平低于干預前，差異有統計學意義(P<0.05)；B組和C組中IFG、IFG+IGT亞組患者的FBG水平低于干預前，IGT、IFG+IGT亞組患者的2 hBG水平低于干預前，且均低于A組的對應亞組，差異均有統計學意義(P<0.05)；B組中IGT亞組患者的2 hBG水平低于干預前，C組中IGT亞組患者的2 hBG水平低于干預前和A組的IGT亞組，C組中IFG亞組患者的FBG水平和IFG+IGT亞組患者的2 hBG水平低于B組的對應亞組，差異均有統計學意義(P<0.05)；除了A組中IFG亞組患者HbA1c水平高于干預前之外，其余組患者的HbA1c水平均低于干預前，但干預前后和組間的差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 三組患者干預前及末次隨訪血糖指標水平比較Tab 2 Comparison of blood glucose among three groups before the intervention and the last

2.3 三組患者干預前及末次隨訪TC、BMI水平比較

干預前，三組各亞組患者的TC和BMI水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。末次隨訪時，B組和C組各亞組患者的TC水平、C組各亞組患者的BMI水平低于干預前和A組，C組中IGT和IFG+IGT亞組患者的BMI水平低于B組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 三組患者干預前及末次隨訪TC、BMI水平比較Tab 3 Comparison of TC and BMI levels among three groups before the intervention and the last follow-up

2.4 三組患者轉歸情況比較

A組、B組和C組患者的2型糖尿病進展率分別為18.97%(11/58)、6.78%(4/59)和0%(0/58)；B組患者低于A組，差異有統計學意義(χ2=3.885，P=0.048)；C組患者低于A組和B組，差異均有統計學意義(與A組比較，χ2=12.152，P=0.000；與B組比較，χ2=4.071，P=0.043)，見表4。

表4 三組患者轉歸情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of patients’ outcomes among three groups [cases (%)]

2.5 三組患者不良反應發生情況比較

A組患者無不良反應發生；B組中6例患者有輕微惡心嘔吐、輕度腹脹等胃腸道反應；C組中2例患者治療初期出現厭食，隨著治療時間的延長明顯緩解，8例患者出現惡心、腹瀉、腹脹和消化不良癥狀。B組、C組患者的不良反應發生率分別為10.17%(6/59)、17.24%(10/58)，組間的差異無統計學意義(χ2=1.239，P=0.265)。

3 討論

早期發現糖尿病前期人群并進行有效的干預是降低糖尿病患病率的重點[9-10]。Meta分析結果顯示，IGT、IFG與腦卒中、冠心病等心腦血管疾病風險增加相關[11]。糖尿病前期與癡呆、抑郁以及視網膜等微血管病變的發病均相關[12-14]。說明高血糖的損害在進展為糖尿病之前就已經發生。糖尿病前期個體的干預目標是逆轉高血糖為正常血糖、如無法逆轉，則至少維持在糖尿病前期，延緩進展為糖尿病的進程。

二甲雙胍為治療2型糖尿病的一線用藥[15]。糖尿病前期患者應用二甲雙胍干預后，可降低進展率[16-17]。本研究結果亦顯示，與單純生活方式干預組比較，二甲雙胍組患者的平均FBG、2 hBG水平改善效果更好，進展為2型糖尿病的概率更低。控制飲食、規律運動需要長期堅持。更為困難的是，現代人工作時間延長，頻繁差旅甚至酒桌應酬，在客觀上限制了運動飲食等健康生活方式的執行，故二甲雙胍等藥物干預是更為可行和有效的干預手段。

本研究中，二甲雙胍聯合利拉魯肽的藥物干預效果優于二甲雙胍單藥。利拉魯肽為長效GLP-1受體激動劑。GLP-1可抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，進而降低血糖。GLP-1受體不僅分布于胰島的α、β細胞，還分布于心臟、胃、腸、肝、垂體、下丘腦、中樞神經系統以及迷走神經傳入神經節[18]。多靶點干預可能是聯合應用利拉魯肽干預糖尿病前期的效果優于單用二甲雙胍的原因之一。此外，本研究對糖尿病前期的亞組比較發現，IFG組患者聯合用藥的改善效果優于二甲雙胍，推測是由于IFG組患者一方面胰島素總體水平降低，另一方面升糖激素、胰高血糖素分泌過多。GLP-1可通過調節胰島α細胞內游離鈣的濃度以抑制胰高血糖素的釋放，降低FBG水平，因此對于IFG的干預效果更佳。

目前，國內GLP-1受體激動劑干預糖尿病前期的系統研究較少。僅有研究結果發現，加用利拉魯肽能更好地改善IGT合并多囊卵巢綜合征患者的糖、脂代謝水平[19-20]。本研究結果發現，與單純生活方式干預比較，二甲雙胍和二甲雙胍聯合利拉魯肽均能改善IFG和IGT情況，降低糖尿病前期人群進展為糖尿病的風險。聯合應用利拉魯肽效果更佳。