良性前列腺增生與膀胱癌相關性的研究進展

顧君，何澤喜，欒婷，王劍松，丁明霞

(昆明醫科大學第二附屬醫院泌尿外科 云南省泌尿系統疾病臨床醫學中心，昆明 650101)

膀胱癌是全球第十大常見癌癥[1]，且目前的膀胱癌大多為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscular invasive bladder cancer，NMIBC)。NMIBC首次治療后的復發率約為70%，其中10%～20%可進展為肌層浸潤性膀胱癌[2]。膀胱癌的發生發展與眾多危險因素相關，包括性別、吸煙、飲酒史、代謝綜合征、血吸蟲病、化學物質接觸史等[3-5]。部分男性膀胱癌患者會合并良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)，但BPH是否為膀胱癌的危險因素目前仍存在爭議。據統計，約56%的70歲以上的男性存在BPH所致的下尿路癥狀，如尿頻、尿急、夜尿、尿不盡、尿滴瀝、排尿困難以及排尿過程中的尿流弱或中斷等[6]，不僅嚴重影響患者的生活質量，還可因泌尿道梗阻導致一系列病理生理改變，促進泌尿系腫瘤的發生發展。Hung等[7]研究發現，BPH與前列腺癌的相對患病風險增加有關，且可能涉及雄激素信號、細胞凋亡、氧化應激和微生物感染等機制。另有薈萃分析顯示，與無BPH患者相比，BPH患者前列腺癌的患病風險增加1.93倍，同時BPH還可增加膀胱癌的患病風險[8]。但BPH是否為膀胱癌的危險因素以及其具體發病機制目前均尚未完全闡明。現就BPH與膀胱癌相關性的研究進展予以綜述。

1 BPH與膀胱癌流行病學的相關性研究

目前關于BPH與膀胱癌發病率相關性的流行病學研究結果尚存在爭議，但大多數研究支持BPH會增加膀胱癌的發病率。如Nakata等[9]的研究發現，與無BPH患者相比，BPH患者的膀胱癌患病風險更高。此外，一項針對亞洲人群的回顧性隊列研究發現，BPH患者膀胱癌的發病風險增加4.11倍[10]。另一項前瞻性隊列研究對30 183例男性隨訪14年，結果顯示隨訪期間該隊列新發膀胱癌476例，且排尿功能障礙與膀胱癌發生風險呈顯著正相關，伴有嚴重尿路閉塞癥狀男性膀胱癌的患病風險增加64%[11]。此外，一項納入2項病例對照研究和4項隊列研究的薈萃分析也顯示，BPH與膀胱癌患病風險增加相關，且各研究間無顯著異質性[8]。

但也有少數研究認為BPH并不會增加膀胱癌的患病風險。如Kang等[12]通過評估79 280例BPH患者罹患膀胱癌的風險發現，BPH人群膀胱癌的總體發生風險并未顯著增加；Greenwald等[13]通過11年的隨訪發現，BPH患者與健康對照者的膀胱癌患病風險比較差異無統計學意義。但以上兩項研究關于BPH與膀胱癌研究的具體細節描述較少，其試驗設計的科學性和嚴謹性也尚待考證。

2 BPH與膀胱癌相關的可能機制

2.1致癌暴露 BPH可增加膀胱癌患病風險的一個最主要原因是下尿路機械性梗阻所致的致癌暴露。一方面，長時間的尿路梗阻可導致尿液中的β-葡萄糖醛酸酶活性增加，使某些物質被分解為1-氨基萘等致癌物質[14]；另一方面，排尿功能障礙導致膀胱殘留更多尿液，延長尿路上皮暴露和接觸潛在致癌物的時間，促進膀胱細胞的致癌過程[15]。這一觀點與Matsumoto等[16]的動物模型實驗結果一致，該研究發現，部分膀胱出口梗阻可導致膀胱增生、肥大，而長時間暴露于致癌物可導致NMIBC的發病率增加。還有報道顯示，排尿猶豫與膀胱癌風險增加密切相關[11]，這可能是由于膀胱內的殘余尿量增加了潛在致癌物質與尿液和膀胱尿路上皮的接觸時間，導致膀胱癌發生風險增加。而高液體攝入量(尿液濃度較低或排尿頻率更高)可有效稀釋尿液中的代謝物濃度，在增加排尿頻率的同時還可減少尿路上皮暴露于致癌物的時間，從而降低罹患膀胱癌的風險[17]。以上研究均表明，BPH所致的致癌暴露可增加膀胱癌的發生風險。

2.2性激素

2.2.1雄激素 雄激素是BPH發生的必要物質。睪丸與腎上腺合成的睪酮進入前列腺細胞后，在5α-還原酶作用下轉化為活性代謝物雙氫睪酮，而雙氫睪酮與雄激素受體(androgen receptor，AR)結合可觸發一系列結構和構象變化，導致熱激蛋白釋放，從而形成同型二聚體并易位至細胞核中與雄激素反應元件相結合，誘導靶基因的轉錄調控，進而引起前列腺細胞增殖，促進BPH的發展[18]。此外，雄激素對于膀胱癌的發生發展也具有重要意義。Gil等[19]研究發現，發生構象改變的AR可通過直接與磷脂酰肌醇-3-激酶的p85α亞基相互作用導致蛋白激酶B和糖原合成酶激酶-3β磷酸化，而蛋白激酶B和糖原合成酶激酶-3β信號通路的激活在膀胱癌進展中起重要作用；研究還發現，雄激素/AR信號轉導與真核起始因子4E的磷酸化有關，可促進膀胱細胞發生上皮-間充質轉化。此外，雄激素介導的AR信號通路還涉及細胞色素P450、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶等的活性調節，這些酶均有利于芳香胺等膀胱致癌物質的代謝和解毒[20]。綜上，雄激素/AR在BPH和膀胱癌的發生發展中起重要作用，而靶向雄激素/AR有望成為BPH和膀胱癌的治療策略。

2.2.2雌激素 雌激素和雌二醇在BPH發生過程中也具有重要作用。Yang等[21]發現，雌激素誘導的G蛋白偶聯受體30可觸發內質網釋放鈣離子，增加線粒體鈣離子濃度，從而誘導前列腺上皮細胞凋亡，而雌激素水平下調可導致前列腺上皮細胞異常增殖，進而誘導BPH的發生。Chen等[22]發現，BPH患者前列腺組織中的雌激素受體表達呈區域依賴性的特點，在體外，雌激素可通過上調CC趨化因子受體3、CXC趨化因子配體9和白細胞介素(interleukin，IL)-10的表達水平，下調CC趨化因子受體4和IL-17C的表達水平，促進原代前列腺基質細胞增殖，表明雌激素介導的細胞增殖在BPH發生過程中起重要作用。

早期關于雌激素與膀胱癌相關性的研究發現，給予去勢雄性大鼠合成雌激素己烯雌酚可顯著降低N-丁基-N-(4-羥丁基)亞硝胺誘發的膀胱癌的發生率[23]，表明雌激素可預防膀胱癌的發生。流行病學調查發現，與絕經前女性相比，絕經后女性膀胱癌的發生風險更高，而初潮年齡較大(≥15歲)、經產以及應用雌孕激素聯合治療均與較低的膀胱癌風險相關[24-25]。此外，Shen等[26]發現，應用外源性雌激素(17β-雌二醇)可導致膀胱癌細胞體外生長增加，而抗雌激素藥物(如4-羥基他莫昔芬和雷洛昔芬)可有效抑制膀胱癌細胞的生長，為膀胱癌的治療提供了新思路。

2.3炎癥通路 炎癥是機體應對致炎因子產生的一種自限宿主防御反應，但長期反復的慢性炎癥會產生大量的炎癥介質和效應分子，導致不可逆的細胞損傷，甚至導致腫瘤的發生。目前研究發現，核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信號通路作為經典的炎癥相關通路，在BPH和膀胱癌的發生發展中起重要作用[27]。

Cao等[28]通過檢測120個BPH樣本發現，NF-κB蛋白主要在前列腺上皮細胞和前列腺基質細胞的細胞質和細胞核中表達，在正常組織中較少表達。Sun等[29]研究發現，BPH組織中的三結構域蛋白52水平顯著升高，并通過腫瘤壞死因子受體相關因子2泛素化正向介導NF-κB信號通路，上調腫瘤壞死因子-α的表達，從而使BPH細胞的增殖能力增強。還有報道顯示，NF-κB通路激活可誘導促炎性細胞因子IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α和環加氧酶2表達升高以及B細胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2)/Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2 associated X protein，Bax)比值顯著增加，促進前列腺細胞生長，導致BPH的發生和進展[30]。

此外，NF-κB信號通路與膀胱癌的發生發展也密切相關。Xiong等[31]發現，Nudix水解酶21作為人類腫瘤抑制因子，可通過Wnt/β聯蛋白和NF-κB信號通路調節膜聯蛋白A2和LIM激酶2的表達，抑制膀胱癌細胞增殖、遷移和侵襲。此外，Cheng等[32]研究發現，甲基轉移酶樣3介導的N6-甲基腺嘌呤修飾通過NF-κB/Myc信號網絡促進膀胱癌細胞增殖、侵襲和體外存活率以及體內致瘤性。而RNA結合蛋白QKI可通過下調腺病毒E2啟動子結合因子3和NF-κB信號通路的表達抑制膀胱癌細胞的生長和侵襲能力[33]。以上研究表明，NF-κB信號通路改變可導致BPH與膀胱癌之間相互影響，因此可作為BPH和膀胱癌診治的潛在靶點。

2.4微生物菌群失調 研究表明，泌尿道、胃腸道以及口腔中的微生物均有助于維持機體免疫平衡，微生物菌群失調可誘發全身炎癥狀態，影響全身激素水平，甚至導致腫瘤的發生[34]。BPH所致的尿路感染常伴隨尿道微生物菌群的改變，其中最常見的病原體是尿路致病性大腸埃希菌。Xu等[35]發現，與正常組織相比，尿路上皮癌患者尿液中的鏈球菌豐度顯著升高，表明尿路上皮癌可能與尿道微生物菌群改變有關。Wu等[36]研究表明，男性膀胱癌患者的不動桿菌和厭氧球菌水平均顯著高于非腫瘤對照者。另一項關于泌尿道微生物群落的研究表明，膀胱癌患者尿液中的細菌多樣性高于非膀胱癌患者，且膀胱癌患者尿液中的鏈球菌、雙歧桿菌、乳桿菌、韋永氏菌和放線菌種屬與正常對照者比較差異有統計學意義，同時膀胱癌患者尿液中的菌群具有獨特的模式[37]。此外，卡介苗可預防淺表性膀胱癌復發[38]，口服益生菌也可抑制和預防膀胱癌[25]，這些均表明尿道菌群的改變與膀胱癌有關，但尿微生物群在尿路上皮黏膜部位的具體作用機制仍需要進一步研究驗證。

2.5細胞凋亡 細胞凋亡是細胞通過基因的激活、表達和調控實現自主、有序死亡的過程，其中最受關注的是Bcl-2蛋白家族和胱天蛋白酶(caspase)家族[39]。Yuan等[40]研究發現，與正常前列腺組織相比，BPH組織中的抗凋亡蛋白Bcl-2的表達水平顯著升高，而促凋亡蛋白Bax的表達水平則顯著降低。Li等[41]研究發現，長期高脂飲食可通過促進BPH模型大鼠Bcl-2和caspase-3的表達、抑制Bax的表達，對前列腺細胞產生抗凋亡作用，導致BPH的發生。還有研究發現，降低凋亡抑制因子Bcl-2和Bcl-xL水平以及提高促凋亡因子Bax和caspase-3的水平可有效抑制BPH的發展[42]。

此外，細胞凋亡在膀胱癌發生發展過程中也具有重要意義。作為膀胱癌的致癌基因，INK4基因座中反義非編碼RNA水平降低可導致膀胱癌細胞中的Bcl-2水平降低，Bax、細胞色素C、Smac以及裂解的caspase-9、caspase-3、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶增加，從而抑制膀胱癌細胞增殖并促進其凋亡[43]，表明致癌基因INK4基因座中反義非編碼RNA通過內在的凋亡途徑參與并調節膀胱癌細胞的增殖和凋亡。Chen等[44]研究證實，長鏈非編碼RNA肺癌相關轉錄本1可通過靶向miR-181c-5p介導膀胱癌Bcl-2和神經鈣黏素的表達降低以及Bax和上皮鈣黏素的表達增加，從而增強膀胱癌細胞的遷移和侵襲能力。此外，非甲基化的胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸的脫氧寡核苷酸也可以級聯方式通過caspase-3-Bax/Bcl-2-p53軸上調caspase-3、p53和Bax的表達，并抑制Bcl-2的表達，使膀胱癌細胞停滯于G0和G1期，進而誘導其凋亡[45]。由此可見，細胞凋亡不僅與BPH密切相關，還在膀胱癌的發生發展過程中發揮重要作用，提示BPH與膀胱癌可相互影響，介導細胞凋亡有望成為治療BPH和膀胱癌的有效手段。

2.6氧化應激 氧化還原狀態平衡是維持細胞生存和發揮各種生物功能的基礎，而氧化應激作為一種機體內氧化/抗氧化作用平衡紊亂的狀態，是導致衰老和疾病的重要原因之一。Pace等[46]通過分析BPH患者血漿中的氧化標志物發現，BPH患者體內的氧化還原平衡狀態被打破，其中抗氧化酶活性顯著降低，導致氧化應激和DNA損傷水平顯著升高。此外，Li等[41]發現，長期高脂飲食可導致前列腺組織增生，其機制可能與信號轉導及轉錄活化因子3/NF-κB和核轉錄因子E2相關因子2介導的氧化應激通路有關。

此外，氧化酶與抗氧化酶失衡也參與了膀胱癌的發生發展過程。Islam等[47]研究發現，膀胱癌患者腫瘤組織中的脂質、蛋白質和核酸過氧化標志物水平均顯著升高，而抗氧化酶(超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽和對氧磷酶)活性均顯著降低。Gecit等[48]發現，膀胱癌組織中的氧化劑(丙二醛、一氧化氮、脯氨酸酶)水平較高，而抗氧化劑(超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、谷胱甘肽過氧化物酶)水平則低于正常膀胱組織，表明氧化劑與抗氧化劑失衡在膀胱癌的病因學中具有潛在作用，抗氧化劑可能對膀胱癌的預防和治療有益。以上研究表明，氧化應激可導致細胞內的抗氧化劑水平降低，造成細胞DNA損傷、蛋白質破壞，進而影響腫瘤細胞的增殖、凋亡、分化、遷移等。

3 NMIBC共病BPH的治療選擇

目前臨床治療BPH和NMIBC最常見的手術方式分別是經尿道前列腺切除術(transurethral resection of the prostate，TURP)和經尿道膀胱腫瘤切除術(transurethral resection of bladder tumour，TURBT)。TURP和TURBT的手術部位鄰近且均經尿道入路，若能為共病患者行同期手術治療，不但可避免重復麻醉和多次住院的煩瑣過程，減輕患者痛苦，還可提高患者的生活質量，減輕醫療負擔。但同期手術會增加手術時間和術中出血量，是否會增加術后并發癥還需進一步探討；此外，同時行TURP和TURBT手術理論上還可導致腫瘤細胞種植，增加膀胱頸和前列腺窩的腫瘤細胞種植風險。

目前，關于NMIBC共病BPH患者是否行同期手術尚未達成共識。2012年，Picozzi等[49]針對同期行TURBT和TURP治療的安全性問題進行薈萃分析，該研究共納入8項符合條件的臨床試驗，共1 234例參與者，其中634例患者同期行TURBT和TURP治療，另600例患者單獨行TURBT治療，結果發現，同期接受TURBT和TURP治療并不會產生任何負面的腫瘤學結果，對共病患者的臨床治療選擇具有重要的指導意義。另一薈萃分析納入9項回顧性研究和3項隨機對照試驗，結果顯示，與單獨行TURBT的膀胱癌和BPH患者相比，同期行TURP和TURBT手術治療的膀胱癌和BPH患者術后腫瘤總復發風險、膀胱頸和前列腺尿道的腫瘤細胞種植風險、腫瘤進展風險均未增加[50]。總之，同期手術治療對NMIBC共病BPH患者是一種安全、有效的選擇。

4 小 結

BPH和膀胱癌是目前公認的兩大全球公共衛生問題。BPH可增加膀胱癌的患病風險，且可能與致癌暴露、激素、炎癥通路、微生物菌群失調、細胞凋亡、氧化應激等機制有關，但具體機制仍有待進一步研究明確。此外，目前相關的研究多為回顧性隊列研究，缺乏高質量的前瞻性隨機對照試驗，且部分研究年限較早，試驗設計條件也存在差異，因此難以進行有效的循證分析?；谀壳癇PH與膀胱癌相關性的認識，臨床應更加重視對BPH患者泌尿系統疾病的常規篩查，以期通過針對BPH的治療干預達到異病同治的目的，從而提高患者的生活質量。