重復經顱磁刺激在帕金森病凍結步態中的治療進展

呂衛萍,毛程璐,黃雅楠,徐運,張揚

(1.江蘇大學鼓樓臨床醫學院，南京 210008； 2.南京大學醫學院附屬南京鼓樓醫院神經內科，南京 210008)

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種以震顫和運動遲緩為特征的進行性神經退行性疾病，通常表現為運動和非運動癥狀，是一種常見的神經系統疾病[1]。其中凍結步態是PD中一種較為常見的短暫性發作的步態障礙，它被定義為盡管有行走的意圖，但足部的短暫、偶發性的缺失或明顯的向前行進減少，是PD患者最衰弱的步態損傷之一。事實上，運動時的凍結現象會導致PD患者步態紊亂，跌倒風險增加，并降低生命質量。1985年，Barker等[2]發現一種通過采用脈沖磁場的非接觸無創技術，可直接刺激人體運動皮質的新方法——經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)。其具有安全性好、無創、操作簡單等優點，而重復TMS(repetitive TMS，rTMS)通過調節皮質興奮性廣泛應用于神經和精神病學疾病的治療，包括腦卒中、阿爾茨海默病、抑郁癥等[3]。應用rTMS治療可能對PD患者的凍結步態障礙具有積極改善作用。現就rTMS在PD凍結步態中的治療進展予以綜述。

1 rTMS的原理及分類

1.1原理 TMS是一種神經刺激和神經調節技術，基于大腦中電場的電磁感應原理，該電場的強度和密度足以使神經元去極化，通過反復施加TMS脈沖來調節大腦皮質的興奮性，根據刺激參數的不同而降低或增加興奮性,甚至超過刺激的持續時間，以達到治療的效果[4]。影響rTMS治療效果的因素較多，包括刺激靶點、刺激參數、療程等。rTMS誘導磁場被視為在亞原子水平上具有沖擊力的單獨物理因子，且rTMS能夠顯著改變分子(自由基)的反應性，進而影響多種神經遞質的水平，促進神經突觸的可塑性，并有效減少神經元死亡和激活神經膠質，改善功能恢復等作用[5-7]。rTMS除了直接影響受刺激部位的皮質興奮性外，還可能通過皮質-紋狀體-丘腦-皮質回路影響與刺激部位相關的大腦其他區域的興奮性[8]。

θ脈沖刺激(theta burst stimulation,TBS)是一種新型的rTMS，其基本模式為以50 Hz給予3個脈沖刺激，每200毫秒重復1次[9]。TBS通過磁場刺激線圈放電，以脈沖電流形成的強大瞬變磁場幾乎能夠無損傷地穿過患者的頭皮與腦膜，并在其皮質下生成感應電流，引起其刺激區域神經元去極化進而調節大腦皮質的興奮性。

1.2分類 根據治療所用刺激頻率的高低，rTMS可分為兩類：低頻rTMS，即以低于1 Hz的頻率刺激；高頻rTMS，即以高于5 Hz的頻率刺激。低頻rTMS降低神經元興奮性，而高頻rTMS增加皮質興奮性[10]。在間歇性TBS模式中，每10秒重復1次2 s 的TBS序列，共190 s(600次脈沖)。在中間TBS 模式中，每15秒重復1次5 s的TBS序列，共110 s(600次脈沖)。在連續TBS 模式中，給予40 s不間斷的TBS序列(600次脈沖)[9]。

2 rTMS治療的參數

應用rTMS治療時，首先要考慮的是參數的選擇，如刺激靶點、刺激頻率等。不同的刺激參數，rTMS對凍結步態治療的效果不同。然而截至目前，rTMS治療凍結步態的最優參數尚未完全明確。

2.1rTMS治療的靶點 rTMS治療的靶點選擇對效果影響較大。因額葉皮質功能障礙與凍結步態有關，del Olmo等[11]選擇背外側前額葉皮質(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)為靶點，用10 Hz高頻率連續真刺激10 d，結果發現治療對運動功能和臨床運動狀態沒有顯著影響，其運動任務功能的改善可能歸因于練習的效果。一項隨機交叉探索性研究納入9例晚期PD患者，在內側前額葉皮質上應用rTMS治療16周，真刺激后的凍結步態激發試驗、PD統一評定量表運動部分及步態得分顯著改善，但假刺激后沒有改善，這些初步發現支持了PD患者中前額葉皮質在凍結步態中的因果作用[12]。研究顯示，在治療有凍結步態的PD患者時，輔助運動區可能是較初級運動皮質更合適的腦刺激靶點[13]。然而，Fricke等[14]推測rTMS對不同的皮質區域(如初級運動皮質)可能通過皮質神經元直接投射到細胞核，激活下丘腦核內的神經元亞群，而下丘腦核異常振幅活動可能與PD的運動癥狀有關，rTMS的刺激可能可以改變這些異常振幅，因此他們假設通過聯合雙位點rTMS使下丘腦核神經元持久解耦得到改善，他們對20例PD患者進行了針對背側前運動皮質和初級運動皮質的聯合雙位點rTMS，結果表明聯合雙位點rTMS對PD運動癥狀沒有產生臨床意義上的有益效果。Lench等[15]研究表明,rTMS治療減少了輔助運動區與前扣帶、角回和內側顳葉皮質的連接，而假顱磁刺激沒有減少輔助運動區的連接，但兩組患者的步態均較前改善。提示PD凍結步態患者的輔助運動區與小腦高度相連，小腦是代表適應不良代償的關鍵運動區域，可能代表適應不良補償。然而，以往的大多數研究只提供了間接證據，且由于樣本量小尚無法支撐其結論。因此,未來需要擴大樣本量以測定rTMS對凍結步態的改善,選取最佳的刺激頻率以及準確的刺激靶點。

2.2rTMS治療的刺激頻率

2.2.2低頻rTMS 與高頻相對應，低于5 Hz的刺激頻率為低頻刺激。近年來，也有研究評估低頻rTMS 對PD凍結步態的治療效果。Arias等[22]研究了刺激頻率為1 Hz的rTMS對PD運動癥狀的影響，治療效果通過步態變量(步頻、步幅、速度、步幅時間和轉彎時間)、手靈巧性以及UPDRS的總體和運動部分來評估。結果發現，只有UPDRS的總體和運動部分以及步態中的轉彎時間受到刺激的影響，這種影響在患者開期或關期評估中出現，表明低頻rTMS對PD患者的凍結步態治療效果較弱。一項薈萃分析納入8個高質量的隨機對照試驗，評估低頻rTMS對PD運動癥狀的治療效果，結果顯示低頻rTMS組患者的UPDRS-Ⅲ評分較對照(假刺激)組明顯降低，低頻rTMS對PD的運動癥狀有顯著改善[23]。在另一項研究中，Zhuang等[24]將33例PD受試者隨機分組，分別行連續10次1個月、3個月、6個月1 Hz的rTMS或假刺激治療，結果顯示與基線相比，活動期rTMS在1個月時的UPDRS-Ⅲ評分和非運動癥狀問卷評分顯著改善。經rTMS干預后UPDRS-Ⅲ部分、漢密爾頓抑郁評定量表和匹茲堡睡眠質量指數評分變化持續3個月,表明右側DLPFC的低頻rTMS可能是治療PD運動和非運動癥狀的較優選擇。另外，有研究者進行高、低頻rTMS治療的對比研究。如Khedr等[25]比較了20 Hz與1 Hz的rTMS對PD的治療效果，結果發現兩組受試者的運動評分量表均有顯著改善，但接受20 Hz rTMS治療的受試者治療后療效持續時間更長。總體來說，低頻rTMS對PD運動癥狀、凍結步態的治療效果弱于高頻rTMS。

3 與rTMS相結合的治療

3.1經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)啟動的rTMS 運動皮質上的rTMS已被用于治療PD的運動功能減退，但效果不一。tDCS預處理rTMS是指傳遞一個連續的電流來調節細胞膜的興奮性，并引起皮質興奮性的改變，其可以提高治療PD步態遲緩的有效性。von Papen等[26]研究經tDCS預處理的1 Hz rTMS對PD患者步態運動學的影響，結果表明在PD患者中，在陽極tDCS之前，1 Hz rTMS對受影響身體一側的初級運動皮質進行治療后，PD患者運動減退步態有雙側改善，在假tDCS之前單獨使用1 Hz rTMS和陰極tDCS之前使用1 Hz rTMS治療對改善PD患者步態運動無效，而在健康受試者中，兩種干預措施均不影響步態運動學，因此通過tDCS預處理運動皮質rTMS是治療PD步態減退的一種有前景的方法。雙模無創腦刺激包括rTMS和tDCS，已用于各種疾病，如腦卒中、精神分裂癥、抑郁癥和PD[27-28]。Chang等[29]對伴有凍結步態的PD患者進行了雙模無創腦刺激的效果研究，分為高頻rTMS聯合陽極tDCS組(即雙模無創腦刺激)以及高頻rTMS聯合陰極tDCS組，rTMS刺激小腿初級運動皮質，tDCS刺激左側DLPFC，結果顯示兩組凍結步態、運動功能和認知功能隨時間均有變化，但高頻rTMS聯合陽極tDCS組的執行功能較高頻rTMS聯合陰極tDCS組顯著改善，故推測雙模無創腦刺激可能通過同時調節小腿初級運動皮質和左側DLPFC改善PD患者的凍結步態，因此雙模無創腦刺激可能是治療PD患者的一種新方法。

3.2跑步機訓練相關的rTMS 大腦的rTMS已經被證明可以調節皮質的興奮性。康復治療與rTMS聯合應用可提高治療效果。一項研究調查了高頻rTMS和跑步機訓練對PD患者皮質抑制回路和行走功能的影響,將20例PD患者分為試驗組和對照組，參與者接受rTMS(試驗組)或假rTMS(對照組)，然后進行跑步機訓練(30 min)，為期4周，共12次。以5 Hz的頻率在患側對側運動皮質的腿部區域rTMS，持續6 min。結果表明，跑步機訓練對皮質運動抑制的調節作用可以通過結合rTMS增強，從而改善PD患者的步態異常[30]。Chung等[31]研究發現，與對照組(假刺激)相比，1和25 Hz rTMS組在跑步機訓干預后1 d和3個月的最快步行速度有明顯改善；且只有1和25 Hz rTMS組的TUG得到了持續改善，而雙任務TUG和運動障礙協會-UPDRS-Ⅲ評分顯著改善持續了3個月。表明在兩組接受真實rTMS的患者中，行為改善與皮質沉默期和短間隔皮質內抑制增加相關。

4 TBS

TBS是一種新型模式化的rTMS。TBS結合了短刺激周期(40～190 s)和對皮質興奮性的長期(長達1 h)抑制或興奮效應[9]。Tard等[32]探討了間歇性TBS對緩解PD步態凍結癥狀的療效，結果表明左側運動前皮質的間歇性TBS并不能緩解PD患者的凍結步態癥狀。Janssen等[33]通過興奮性或抑制性TBS單側改變小腦活動，患者在第一個療程中分別接受間歇性TBS或持續性TBS的刺激，在第二個療程中患者接受與第一次療程中相反的治療，結果發現單側小腦TBS并未改善凍結步態，但步態速度的變化表明小腦在PD的步態中發揮了一定作用。Benninger等[34]研究了間歇性TBS治療PD運動癥狀的安全性和有效性，結果發現運動皮質和前額皮質的間歇性TBS是安全的，并能改善情緒，但不能改善PD的運動性能和功能狀態。這說明間歇性TBS對PD患者的步態、上肢運動遲緩或其他運動癥狀無效。目前TBS模式對PD患者的治療作用研究有限，且缺乏足夠的相關循證醫學證據證明。

5 TMS的篩選及其不良反應

研究表明，若將rTMS的刺激參數、刺激頻率、持續時間及刺激靶點控制在一定的區間內，嚴格篩選病例，排除各項禁忌證，TMS治療技術是安全的，且有一定的治療效果[4,35]。TMS常見的不良反應包括頭痛、受刺激部位的局部不適、面部/下巴抽搐、頭暈、頭昏和疲倦，兩種潛在的嚴重但罕見的不良反應為癲癇或躁狂發作。不良反應的風險與刺激參數有關，這些參數包括刺激頻率、強度、持續時間、刺激部位、訓練間隔和輸出脈沖的總數[4,36]。因此，每天進行一次以上的TMS會增加治療不耐受和不良反應的風險。但這在回顧性研究中并不明顯，因為在TMS應用于各種治療方案中，大部分報告均具有良好的耐受性，未報告癲癇發作或躁狂癥。一項研究對10例平均年齡為73.9歲的老年抑郁癥患者每天進行5次20 Hz的rTMS，結果表明刺激治療耐受性良好[37]。另一項研究觀察了每日2次rTMS治療在老年抑郁癥患者中的安全性和有效性，結果也顯示了類似的良好耐受性[38]。

6 小 結

近年來,隨著rTMS技術的不斷進步，rTMS越來越多地應用于PD伴凍結步態的治療。但目前對于rTMS刺激的頻率及靶點等治療參數的選擇尚未完全明確，需要進一步精心設計多中心參與的大樣本量的隨機對照臨床研究，同時結合功能磁共振成像等影像技術來確定最佳刺激治療方案，包括刺激靶點、目標、刺激強度/持續時間和療程，以明確 rTMS 用于PD凍結步態治療的有效性、可重復性，從而制訂更科學、合理的個體化治療方案，使PD伴凍結步態患者獲得更好的治療效果。