實時動態血糖監測系統在初診大理白族老年2 型糖尿病藥物治療患者中的臨床應用

楊蕾 黎偉娟 聞海梅 胡學琴 陳曉云

HbA1c 是評估血糖控制情況的經典指標,但本身存在一定的局限性,對于糖尿病患者的個體化管理仍存在不足；血糖波動是評價血糖控制效果的指標之一,而且血糖波動與糖尿病慢性并發癥的關系越來越受到重視［1］。因此,在實現患者HbA1c 達標的同時,實現血糖精細化管理的重要手段之一就是對血糖波動進行管理。我國老年糖尿病知曉率、診斷率和治療率不高,血糖總體控制水平不佳［2］。大理地區白族老年糖尿病的控制水平亦不理想,總體達標率僅為26.06%［3］,低于全國平均水平［4］。進入21 世紀以來我國人口老齡化快速進展,2018 年國家統計局公布的數據顯示我國老年(≥60 歲)人口為2.4 億。高齡老人是多種慢性病的高風險人群,據流行病學資料估計,糖代謝異常將影響我國1 億老年人的晚年健康。糖尿病導致的危害減少生存時間,部分老年患者的生活質量還會因致殘、智能障礙等因素大幅下降,糖尿病直接和(或)間接造成的機體損傷,已成為目前我國居民死亡的主要危險因素之一。老年人多病共存,多重用藥情況不可避免且非常普遍,嚴重的不良藥物-藥物相互作用(ADI)可造成殘疾或死亡。因此,臨床上要密切關注老年人群多重用藥的風險。老年2 型糖尿病的常規治療多數是對初診患者使用單獨降糖藥物治療或使用胰島素治療,本研究通過比較地特胰島素聯合阿卡波糖治療對初診大理白族老年2 型糖尿病的臨床療效并觀察其對胰島功能的影響,并采用rt-CGMS 觀察血糖波動的變化,旨在探討更安全、簡單、有效的老年2 型糖尿病的治療方案。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年1～12 月在本院住院治療的120 例初診大理白族老年2 型糖尿病患者,按照隨機數字表法分為觀察組和對照組,每組60 例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。納入標準：①根據1999 年世界衛生組織(WHO)標準確診的2 型糖尿病患者；②年齡≥60 歲；③HbA1c 7.5%～9.0%；④既往未接受過口服降糖藥物或胰島素治療。排除標準：①1 型糖尿病及其他特殊類型糖尿病患者；②合并糖尿病急性并發癥或嚴重的糖尿病慢性并發癥患者；③近12 個月內發生過心肌梗死、腦梗死、嚴重的心律失常、心力衰竭、肝腎功能不全、甲狀腺疾病等疾病患者；④合并使用其他影響糖代謝藥物患者；⑤近期有嚴重感染患者；⑥惡性腫瘤、精神疾病患者。本研究獲得大理白族自治州人民醫院倫理委員會批準,患者或家屬均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P＞0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

1.2 方法 兩組患者均給予常規糖尿病健康宣教、飲食及運動指導等生活方式干預,對合并癥進行常規治療,分別于入院時及治療4、8、12 周時進行隨訪,必要時可增加隨訪次數。

對照組患者單用阿卡波糖(商品名：拜唐蘋,拜耳醫藥保健有限公司,國藥準字H19990205)進行治療,首次劑量給予25 mg/次,以后逐漸增加劑量,最大劑量≤300 mg/d,持續治療3 個月,治療過程中根據患者復診病情具體調整用藥劑量。

觀察組患者采用地特胰島素［商品名：諾和平,諾和諾德(中國)制藥有限公司,國藥準字J20140107］聯合阿卡波糖進行治療。阿卡波糖用法用量同對照組；地特胰島素起始劑量為0.1～0.2 IU/(kg·d),從第3 天開始根據患者空腹血糖水平調整胰島素用量,每隔3 d 調整1 次,劑量增減幅度為2 IU/次,達到目標值后維持劑量持續治療。

1.3 rt-CGMS 監測 監測系統由一次性血糖傳感器(MQ-GS 型)、血糖發射器(MQ-TS 型)、血糖接收器(MQ-RS 型)、用戶分析軟件(MQ-RGMS 型)組成。血糖監測儀來自湖州美奇醫療器械有限公司(產品型號：RGMS-1,國械準注20173400694)。每3 分鐘記錄1 次血糖值,血糖值通過皮下傳感電極傳送至血糖接收器,連續監測 72 h,共 1440 個血糖檢測結果,當血糖＜3.9 mmol/L 或＞11.1 mmol/L 時自動報警,操作方法為醫務人員在患者上臂(三角肌下緣兩橫指)或腹壁(肚臍周圍5 cm 外) 皮下植入一次性血糖傳感器微型葡萄糖傳感電極,有效接收距離為10 m,每日晨起及睡前測末梢微量血糖(參比血糖)輸入血糖接收器。監測滿72 h 后關閉并拆除傳感器,通過血糖接收器的USB 口下載血糖數據進行分析。

1.4 觀察指標 比較兩組患者治療前后體格及生化指標、胰島功能指標、血糖波動指標及不良事件發生情況。

1.4.1 體格及生化指標 分別于基線及治療12 周后進行各項檢查,體格檢查：身高、體重、BMI；生化檢查：FPG、2 h PG、HbA1c。

1.4.2 胰島功能指標 采用口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)、胰島素及C 肽釋放試驗,計算HOMA-β、HOMA-IR,HOMA-IR=空腹胰島素(FINS)×FPG/22.5,HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)。

1.4.3 血糖波動指標 包括SDBG、LAGE、MAGE、MBG、PT11.1、PT3.9。其中,MAGE、SDBG 可由rt-CGMS 分析計算軟件得出,MAGE 為去除所有幅度未超過1 個SDBG 的上幅波動后,根據第1 個有效波動的方向計算血糖波動幅度而得到的平均值；PT11.1、PT3.9、LAGE、MBG 可由rt-CGMS 軟件直接得出。

1.4.4 不良事件 統計所有患者在臨床研究期間發生的不良事件：①胃腸道反應、生命體征異常、心血管事件、實驗室檢查結果出現的異常；②低血糖事件：有自覺癥狀、有低血糖反應且血糖低于正常值下限；③嚴重低血糖：血糖值＜2.8 mmol/L。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后體格及生化指標比較 治療前,兩組患者FPG、2 h PG、HbA1c、BMI 比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者FPG、2 h PG、HbA1c、BMI 均較本組治療前下降,差異具有統計學意義(P＜0.05)；觀察組患者FPG、2 h PG、HbA1c 低于對照組,但BMI 高于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后體格及生化指標比較()

表2 兩組患者治療前后體格及生化指標比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.2 兩組患者不良事件發生情況比較 治療期間,對照組患者發生胃腸道反應15 例(25.00%),未予特殊處理,隨著用藥時間的延長,癥狀逐漸減輕；觀察組患者發生胃腸道反應4 例(6.67%)。觀察組患者胃腸道反應發生率低于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。觀察組中2 例(3.33%)患者晚餐前出現低血糖,表現為頭昏、乏力、輕微出汗,進食后癥狀緩解；對照組未出現低血糖。兩組患者低血糖發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組患者無嚴重低血糖事件、胰島素過敏以及其他不良事件發生。

2.3 兩組患者治療前后胰島功能指標比較 治療前后,兩組患者HOMA-β 組間比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者HOMA-β 均高于本組治療前,差異具有統計學意義(P＜0.05)。治療前,兩組患者HOMA-IR 比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者HOMA-IR 均較本組治療前降低,且觀察組患者低于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后胰島功能指標比較()

表3 兩組患者治療前后胰島功能指標比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.4 兩組患者治療前后血糖波動指標比較 治療前,兩組患者MAGE、SDBG、LAGE、MBG、PT11.1、PT3.9 比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者MAGE、SDBG、LAGE、MBG、PT11.1 均低于本組治療前,差異具有統計學意義(P＜0.05)；兩組患者PT3.9 與本組治療前比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,觀察組患者MAGE、SDBG、LAGE 均低于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)；觀察組患者MBG、PT11.1、PT3.9 與對照組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血糖波動指標比較()

表4 兩組患者治療前后血糖波動指標比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

3 討論

老年2 型糖尿病有老年前診斷糖尿病和老年后新診斷糖尿病兩種情況,后者占大多數,與前者比較,老年后新診斷糖尿病多表現為明顯胰島素抵抗及胰島素代償性高分泌,更多伴有心血管病風險因素［2］。老年2 型糖尿病以餐后血糖升高常見,特別是新診斷的患者。根據調查顯示［5］,大理地區白族老年2 型糖尿病年齡≥60 歲診斷為糖尿病的患者占68.48%,單純糖耐量受損(IGT)占51.88%,空腹血糖受損(IFG)+IGT 占38.17%。在老年2 型糖尿病的治療中,英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)和糖尿病控制與并發癥試驗(DCCT)的后續研究給予早期強化血糖控制獲得“代謝記憶”的啟示,多個研究均顯示在糖尿病早期進行良好的血糖控制對患者有明顯的后期獲益［6,7］。因老年糖尿病患者多伴存更多心血管危險,因此早期更好的控制血糖,可以減少多重危害相疊加后給老年生活造成的負面影響。云南大理白族老年糖尿病流行狀況嚴峻［5］,發病率高達18.90%,而且90.00%的患者處于共病狀態,常見的共病有腦梗死、高血壓、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、高脂血癥、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等,處于共病狀態的白族老年糖尿病患者血糖控制達標率僅為14.61%［5］,遠遠低于大理地區總體達標率26.06%以及全國平均水平39.70%［4］因此,探討大理地區新發白族老年糖尿病的安全并有益于控制多種代謝異常所致損害的治療方案有重大臨床意義。

在探討老年糖尿病患者血糖控制的同時,“低血糖風險”備受關注。2018 版中國老年2 型糖尿病診療措施專家共識指出,新診斷或病程短的老年2 型糖尿病患者應首選α-糖苷酶抑制劑等6 類降糖藥,單用或聯用有條件控制血糖到正常水平也不發生嚴重低血糖；阿卡波糖作用機制是通過抑制腸道糖苷酶的活性,延緩對糖類食物的吸收,從而降低餐后血糖,且能改善其他降糖藥的低血糖風險,對于中國老年2 型糖尿病患者更為適用［8］。阿卡波糖心血管評價(ACE)研究顯示,阿卡波糖治療糖尿病可一定程度地降低心血管風險［9］；中國新診斷2 型糖尿病患者的隨機對照試驗(RCT)研究顯示［10］,阿卡波糖組HbA1c 降幅并不低于二甲雙胍組。控制餐后高血糖對于HbA1c 達標非常重要,其與糖尿病微血管、大血管并發癥發生風險呈正相關,具有重要的臨床意義。胰島素是最強效的降血糖藥物,胰島素抵抗的2 型糖尿病患者往往需要大劑量胰島素,但需關注到其引發的低血糖和長期過量應用增加體重的副作用,特別是在老年人群當中應用時。也有研究顯示［11,12］,老年2 型糖尿病患者加用長效胰島素可以得到同樣的HbA1c 達標率,且不會增加低血糖的發生。與人胰島素相比,胰島素類似物發生低血糖的風險性相對低,同時有研究顯示［13］,口服藥物療效不佳是起始胰島素治療的主要原因,適時起始胰島素治療,對控制血糖有一定臨床意義。該項研究通過單用阿卡波糖以及阿卡波糖聯合地特胰島素對新發大理白族老年2 型糖尿病進行對照試驗,結果顯示,治療后,兩組患者FPG、2 h PG、HbA1c、BMI 均較本組治療前下降,且能夠改善患者的胰島功能與血糖波動情況,治療有效,與國內的研究結果一致［11,14,15］。但該項研究同時發現,阿卡波糖聯合地特胰島素組改善胰島功能及血糖波動更為明顯。

胰島素抵抗常見于老年人,很多老年人因共病狀態還長期服用噻嗪類利尿劑等藥物,都會導致、加重胰島素抵抗,促進糖尿病的發生發展。另外,持續性高血糖狀態對心血管及靶器官造成的損害已被大家普遍認同。近年有研究發現波動性高血糖與糖尿病慢性并發癥存在密切關聯,發生機制考慮為血糖波動可激活氧化應激反應,損傷內皮細胞,致使血管功能失調,提示干預血糖波動可減輕氧化應激與血管損傷；同時血糖波動可增加重癥患者的不良結局［16］。因此,實現患者HbA1c 達標的同時應加強對血糖波動的管理,這也是實現血糖精細化管理的重要手段［1］,臨床上應重點關注餐后高血糖、胰島功能差、使用胰島素、低血糖風險高、老年2 型糖尿病人群。盡管自我血糖監測(SMBG)在一定程度上能夠輔助糖尿病的管理,但是這種方法仍然有明顯的局限性；而rt-CGMS 由生物傳感技術和微電子技術組合用來連續監測組織液中葡萄糖濃度的儀器,由一次性血糖傳感器、血糖發射器、血糖接收器及用戶分析軟件組成,通過葡萄糖感應器來間接反映血糖水平,可提供連續且可靠的全天血糖信息,了解血糖波動的趨勢,發現隱匿性的高血糖和低血糖,并且可以實時顯示即時血糖水平及血糖變化方向或速率的實時數值和圖譜信息,同時具有高/低血糖警報/預警功能,有助于預防和及時處理高/低血糖；因此,將rt-CGMS 應用在使用胰島素治療的糖尿病患者中,可以降低HbA1c 水平,同時可以減少患者血糖波動,縮短患者處于低血糖和高血糖的時間,減少急慢性并發癥的發生［17］。

該項研究發現,單用阿卡波糖較阿卡波糖聯合地特胰島素患者降低體重更為明顯。人體進入老年時期后,一些老年患者能量攝入超標,表現為內臟脂肪增多,肌肉存量減少型肥胖；另有一些老年患者合并食欲減退、吞咽困難、各種失能影響食物消化過程,導致營養不良、衰弱及肌少癥的發生。而以上情況為影響老年患者結局的主要負面因素,均可增加患者病死率、延長平均住院日、增加醫療耗費［18］,本研究發現,單用阿卡波糖患者發生胃腸道反應15 例,明顯多于阿卡波糖聯合地特胰島素患者,BMI 的下降也更為明顯,考慮與患者需要血糖達標所需阿卡波糖劑量較大有關。因此臨床上要盡早識別患者是否存在營養不良和營養風險,選擇治療方案前要進行衰弱以及肌少癥的評估。

對患者的情況進行綜合評估是制定老年2 型糖尿病個體化治療方案的基礎［19］,包括了解患者的血糖控制水平、自身糖調節能力、是否有合并癥、評估并發癥和器官功能、自我管理水平,因此,有條件時應對患者進行胰島功能以及血糖波動情況的檢查,綜合評估后為患者量身制定個體化治療方案,基層醫療單位可根據自身實際條件進行部分評估,盡可能全面了解患者情況,才能有效實施個體化的治療。在對患者總體管理策略和血糖控制目標值時,不僅要考慮老年患者的長期獲益,更要關注老年患者的老年綜合征等問題；同時,醫生、藥師、患者及其家屬均應提高對安全用藥的認識,最大限度減少多藥聯合治療的藥源性傷害。