20 Hz rTMS聯合奧氮平治療精神分裂癥臨床癥狀及認知功能的研究

精神分裂癥是一組病因未明的重性精神障礙，具有認知、思維、情感、行為等多方面精神活動異常，并導致嚴重的職業和社會功能損害

。奧氮平對精神分裂癥陽性癥狀的療效已經得到臨床認可，但治療陰性癥狀和認知功能方面療效仍不理想

。重復經顱磁刺激(rTMS)在精神分裂癥的治療中得到了廣泛的應用，有研究

表明，高頻rTMS聯用藥物改善臨床癥狀及認知功能效果較好，不良反應輕微，相對安全，可接受性好。本課題組前期研究

發現，高頻(10 Hz)rTMS聯合抗精神病藥物治療4周能有效改善精神分裂癥患者的陰性癥狀和認知功能。本研究旨在探討20 Hz rTMS聯合奧氮平治療精神分裂癥患者精神癥狀、認知功能的療效及安全性。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2019年1月至2020年6月就診于聯勤保障部隊第九八八醫院精神科的住院患者75例，按隨機數字表分為研究組和對照組。研究組38例，男21例，女17例；對照組37例，男23例，女14例。兩組間年齡、病程、受教育年限、奧氮平用量等一般臨床資料均差異無統計學意義(

＞0.05)，見表1。

1.2 選取標準 納入標準：年齡18～45歲；受教育年限9年以上；右利手；診斷符合ICD-10精神與行為障礙中精神分裂癥診斷標準；陽性和陰性癥狀量表(PANSS)總分≥60分；入組1個月前未服用抗精神病藥物；未接受過MECT、rTMS、tDCS等物理治療。排除標準：伴有嚴重軀體疾??；精神活性物質濫用或酒精依賴者；嚴重沖動或其他情況不能完成量表檢查及不能配合rTMS者；帶有心臟起搏器或耳蝸植入者。

1.3 治療方法 研究組和對照組均應用奧氮平(江蘇豪森國藥準字H20052688，5 mg×14片)治療，起始量5 mg/d，根據情況1周左右加至15～20 mg/d。研究組使用英國Magstim公司生產的Rapid2經顱磁刺激儀。患者平臥在治療床，選用8字型線圈，刺激部位為左側前額葉背外側皮質(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，刺激頻率為20 Hz，刺激強度為100%運動閾值(motorthreshold，MT)，每次治療由20個治療序列組成，每個序列連續刺激5 s，序列間隔30 s，每次治療共計1 000次刺激，20 min/次，5次/周，持續4周。

1.4 觀察指標 ①臨床癥狀評估，以PANSS分值進行判斷。在治療前和治療第4周末，由不參與本研究的主治醫師對患者進行PANSS量表評估，PANSS量表從陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般癥狀分3個維度進行評價，分值越高提示患者癥狀越嚴重。②注意力、記憶力等認知功能的評估，以探究性眼動檢查(EEM)結果進行測定，由經過專業培訓的醫師在治療前及治療后4周末進行評估。EEM測定采用上海產迪康DEM.2000型眼動檢測儀。具體方法：讓受試者坐在椅子上，觀看前方屏幕。在屏幕上先顯示第1個S形圖樣(S1)，持續15 s，請受試者仔細觀察，儀器自動記錄15 s內的凝視點，并予計數，作為凝視點數(the number of eye fixations，NEF)。然后在屏幕上再分別顯示第2個和第3個S形圖樣(S2、S3)，這2個圖形與第1個圖形均略有差別，每個圖形持續15 s，請受試者仔細觀察，反復詢問受試者“與第1個圖形還有什么不同”，直至受試者回答“沒有什么不同”時，開始記錄在7個區域內的凝視點(每區只計1點)，共5S，作為反應性探索評分 (responsive search score，RSS)。以判別分析值(D值) 進行判定，D值＝(10.265－0.065×NEF－0.871×RSS)

。③不良反應采用治療時出現的副反應量表(TESS)進行評分。

2.2 兩組患者EEM分值比較 組內比較，兩組治療4周后，NEF升高、RSS升高、D值下降，與治療前比較，差異有統計學意義(

＜0.05)。組間比較：治療前兩組的NEF、RSS及D值相比較，差異無統計學意義(

＞0.05)；治療4周后，研究組NEF、RSS高于對照組，D值低于對照組，均差異有統計學意義(

＜0.05)，見表3。

2 結果

什寒村是海南島上海拔最高的村莊之一。什寒村之所以擁有天然氧吧的稱號，而且適宜居住、養生、旅游等，是因為這里優質的空氣。什寒村處于海南三大河流之一的昌化江流域，擁有茂盛的森林、眾多的溪流，每一立方米含30000個至40000個負氧離子。同時還擁有許多豐富的資源如生態旅游資源、健康養生資源等，被比喻為"天上什寒"、"天然氧吧"。

2.1 兩組患者PANSS評分比較 組內比較，研究組與對照組治療4周后PANSS量表陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般癥狀分、總分均低于治療前，差異有統計學意義(

＜0.05)。組間比較：治療前兩組的PANSS量表相比較，差異無統計學意義(

＞0.05)；治療4周后，研究組總分、陰性癥狀分及一般癥狀分低于對照組，差異有統計學意義(

＜0.05)，兩組的陽性癥狀分比較，差異無統計學意義(

＞0.05)，見表2。

式中：yi,j表示新位置的植株，xi,j∈[aj，bj]表示Xi的第j條路徑值，aj，bj分別為搜索空間的上邊界值與下邊界值，α是[0,1]的隨機數。將種群按照適應度值優劣分為兩類：

2.3 兩組患者不良反應發生率比較 應用TESS量表對兩組進行不良反應監測，兩組在治療過程中出現嗜睡、靜坐不能、便秘、頭痛、體質量增加等不良反應。研究組出現不良反應例數為13例，發生率為34.2%，對照組不良反應發生例數為11例，發生率29.7%，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(

＞0.05)，見表4。

基于共詞分析法的基本原理，本研究中筆者運用中國醫科大學醫學信息學院開發的書目共現分析軟件 [2] （Bibliographic Item Co-Occurrence Matrix Builder，Bicomb）提取文獻數據集中的關鍵詞，經數據清洗后，統計關鍵詞頻次。由于頻次為1次的關鍵詞在網絡可視化中是孤立點，故在后續的網絡分析中將其去除，只納入頻次2次及以上的關鍵詞共69個，形成69*69的關鍵詞共現矩陣，以供后續的網絡可視化分析。

精神分裂癥臨床癥狀主要包括陽性癥狀，陰性癥狀及認知功能損害。陽性癥狀在臨床上治療難度相對容易，而單用藥物治療陰性癥狀和認知功能損害的治療效果不盡如人意，而陰性癥狀和認知損害是影響社會功能恢復的重要因素

。高頻rTMS作為臨床上治療精神分裂癥的物理治療方法，對陰性癥狀和認知功能有一定的治療效果

。

3 討論

該鋼結構桁架橋項目設計中，選用Q345qd材質鋼型材料，采用兩榀下承式桁架方案。鋼桁架的總高度為6.7m，跨度為62.68m。主桁采用帶豎桿的華倫式三角形腹桿體系，節間長度9m，主桁高度6m，高跨比為1/10.45。兩片主桁主心距采用5.6m，寬跨比為1/11.19，橋面寬度5.2m。

研究

表明高頻rTMS是通過刺激谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體進而影響突觸的可塑性，推斷rTMS可刺激突觸后膜NMDA受體Ca

通道，引起長時程增強效應，從而改善精神分裂癥患者的陰性癥狀。本研究結果發現，治療4周末聯合經顱磁刺激患者的陰性癥狀分、一般項目及總分較單用奧氮平的患者下降更為明顯，而陽性分下降無明顯差異。冉勝蘭等

研究發現20 Hz rTMS刺激L-DLPFC治療精神分裂癥能有效改善陰性癥狀，和本研究結果一致。國內外研究

發現，20 Hz rTMS對精神分裂癥陰性癥狀有不同程度的療效，支持本研究結果。結果提示：20 Hz rTMS聯合奧氮平治療精神分裂癥陰性癥狀方面，要優于單用奧氮平治療。

認知功能的改善，是判斷精神疾病恢復的重要指標，也是患者恢復社會功能的重要因素

。EEM主要是對被檢查者的注意力、記憶力的反復測定，從而反映患者注意力、記憶力等認知功能，是比較客觀的生物學指標之一，現已得到臨床認可

。本研究發現，經過4周的治療，20 Hz rTMS聯合奧氮平治療的患者較單用奧氮平的患者NEF、RSS上升及D值下降更為明顯。吳志杰等

發現20 Hz rTMS刺激L-DLPFC聯合奧氮平對精神分裂癥患者注意力、記憶力等認知功能的效果顯著，支持本研究結果。Xiu等

也發現20 Hz rTMS聯合抗精神藥物對精神分裂癥患者記憶力等認知功能的改善有良好的效果，支持本研究結果。但該研究的治療周期為8周，時間較本研究長，考慮可能該研究選取的患者為慢性精神分裂癥患者，選取對象較本研究發病年齡大，病程長，認知損害較重，需要更長的時間改善認知癥狀。Francis等

選取了18～35歲，病史小于5年精神分裂癥患者，應用20 Hz rTMS經過2周的治療，認知功能就有了明顯改善，說明年齡偏小，病史偏短的，認知功能改善更快。上述結果均提示20 Hz rTMS合并奧氮平治療，對記憶力、注意力等方面的認知功能的改善，要優于單用奧氮平治療。

有資料

顯示：經顱磁刺激常見副反應主要為輕微的頭痛，本研究中聯用20 Hz rTMS治療的患者出現5例頭痛，所有治療患者均未出現嚴重不良反應，均未影響治療方案的進展。其他偶發的副反應如癲癇、短暫躁狂發作、暈厥等，在治療過程中均未出現。

綜上所述，20 Hz rTMS 聯合奧氮平刺激L-DLPFC 4周，能有效地改善精神分裂癥患者陰性癥狀及注意力、記憶力，優于單用奧氮平治療，且安全性較好。本研究刺激部位及頻率單一，且研究樣本量較少，以后的研究中，可通過刺激不同部位及采用不同頻率進行對比研究。

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