基于中醫傳承輔助系統分析《高憩云外科全書》下肢瘡瘍內治用藥規律

張濟麟 張朝暉 徐 強*

1.天津中醫藥大學研究生院，天津 301617；2.天津中醫藥大學第二附屬醫院中醫外科， 天津 300250

瘡瘍在中醫學中歸為“瘍科”的范疇，與西醫學中感染性疾病相類似，中醫藥對于瘡瘍類疾病的治療具有明確療效。津沽瘡瘍學術流派創始人高思敬為天津著名的外科名醫，有“津門華佗”的美譽，高思敬從醫期間所治外科病人十余萬，全活者無數，尤其對于腦疽、流注、附骨疽、疔毒走黃等屢獲奇效。著有叢書《高憩云外科全書十種》，后整理再編出版《高憩云外科全書》，除記載外科常見疾患的病因病機外，還有常見的內服外用方劑，根據病種記載親歷病案383例，不但如實記述了診療經過，且有長期隨訪記錄。對于患者疾病變化進行詳細描述，并加以分析原因，具有較強的真實性，在記錄疾病診療過程中，少有對失治、誤治的病案進行記錄和分析，其所記錄的病案值得深入研究。

以學科流派作為中醫研究分類的方式，近年來逐漸興起，受到中醫界廣泛關注和認同。因此，對津沽瘡瘍學派的治療理念和思路進行分析，有利于中醫外科學的繼承和發展。在原有理論依據的支持下，守正創新，成為發展中醫藥事業的重中之重。本文利用現代數據分析方式，通過應用中醫傳承輔助系統分析的方法，研究高思敬下肢瘡瘍用藥治療病案，對其用藥規律進行總結，并加以分析及創新，可為臨床治療思路提供有效的理論依據。

1 資料及篩選

1.1 病案選擇 本文選用再版的高思敬先生所著《高憩云外科全書》[1]中治療下肢瘡瘍，且具有明顯效果的病案。

1.2 文獻標準

1.2.1 納入標準 選擇病案中明確記載用藥后具有療效的方劑；處方藥物組成完整。

1.2.2 排除標準 排除用藥后無明顯療效或未記載療效的方劑；排除治療收功之調理方劑；排除失治、誤治病案；排除下肢合并其他部位疾病案例。

1.3 數據篩選 依據上述標準，篩選出流注、蜒蚰毒、附骨疽、大腿癰等10種共計40例下肢感染性病案中相關方劑95首。

1.4 藥物名稱規范 規范藥物別稱，參考《中國藥典》，如將“土炒于術”“炒白術”統一為“炒白術”，將“生口芪”統一為 “黃芪”，將“茅術”統一為“蒼術”等。對于炮制前后藥物作用明顯改變的藥物不做修改，如“甘草”與“炙甘草”等。

2 數據錄入與分析

2.1 分析軟件 選用中國中醫科學院中藥研究所提供的“中醫傳承輔助平臺(V2.5)”系統。

2.2 數據錄入與核對 由項目組專人將所篩選出的95首方劑依次錄入“中醫傳承輔助平臺(V2.5)”系統。錄入完成后，再由項目組其他人員負責錄入數據的審核，以保障錄入的準確性。

2.3 數據分析 選擇“中醫傳承輔助平臺(V2.5)”中“數據分析”模塊中“方劑分析”功能，進行組方規律分析，包括頻次統計、四氣分布、五味分布、歸經分布、核心組合、新方組合等分析。

3 結果

3.1 藥物頻次 對錄入數據庫的91首方劑進行數據分析，將所錄入的166味藥物的頻次由高到低進行排列，其中出現頻次≥12的藥物有27味(詳見表1)，出現頻次最高的十味藥分別為：甘草、牛膝、當歸、桑枝、黃芪、黨參、秦艽、澤瀉、炒白術、絲瓜絡。

表1 藥物出現頻次≥12次的藥物

3.2 藥物四氣、五味頻次 將所錄入的166味藥物按照四氣、五味進行分類，結果顯示：所用藥物中四氣以氣溫、平為主；五味以甘味、苦味為主。詳見表2、3。

表2 藥物四氣例數 (例)

表3 藥物五味例數 (例)

3.3 藥物歸經 將所錄入的166味藥物按照歸經進行分類，結果顯示：所用藥物中歸經以肝經、脾經、肺經為主。詳見表4。

表4 藥物歸經 (例)

3.4 藥物配伍間關聯分析 將支持度個數設為16，置信度設為0.8，得到結果顯示使用頻次≥16次共有28個藥對，由高到低排序，其中出現次數居前5位的是“甘草-當歸”“牛膝-甘草”“黃芪-當歸”“黃芪-甘草”“牛膝-當歸”。詳見表5。置信度大于0.8共有50個藥對，并由高到低排序。詳見表6。并建立支持度16，置信度0.8的用藥模式網絡示意圖。如圖1所示。

表5 藥物關聯度

表6 置信度大于0.8的藥物組合關聯性規則(保留3位小數)

3.5 基于熵聚類的方劑組方規律分析 根據方劑的數量分析，設置相關度為6，懲罰度為 2，通過無監督的熵層次聚類算法提取相關組合，進而演化出12個核心組合,詳見表7、圖2。8個潛在新方劑,詳見表8、圖3。

表7 用于新方聚類的核心組合

表8 基于熵聚類的潛在新方組合

4 討論

瘡瘍的治療具有悠久的歷史，在甲骨文考證中記載，在殷商時期就有對疥、疾止等治療記載，在周代就分有瘍科。瘡瘍類疾病可以大體分為陽證、陰證、繼發性疾病三種，但是在疾病的病因、病機、發展過程、癥狀體征、治療過程、預后保護等方面有著共通的地方。對疾病的發生、發展、治療的規律進行總結歸納，就能提綱挈領，掌握瘡瘍類疾病的治療原則。

4.1 高頻次藥物分析 《高憩云外科全書》中治療下肢感染性疾病常用的藥物有甘草、牛膝、當歸、桑枝、黃芪、黨參、秦艽、澤瀉、炒白術、絲瓜絡。

甘草在治療瘡瘍類疾病常用生甘草。《神農本草經》中記載“主金創尰，解毒”，尰釋義為足腫病，在《華佗神醫秘傳》中記載治療脫疽內服方藥：金銀花、玄參各三兩，當歸二兩，甘草一兩，后世醫家命名為“四妙勇安湯”，常用于脫疽熱毒熾盛證?，F代藥理研究[2]表明生甘草對金黃色葡萄球菌具有明顯抑制作用。甘草通過甘草甜素水解產物與毒素結合起到解毒作用[3]，瘡瘍類疾病由感染引起，細菌通過釋放外毒素和細胞結構破壞后內毒素釋放的方式引起機體的免疫反應，甘草通過減少體內毒素的機制，起到抑制感染程度的作用，并通過抑制肥大細胞釋放組胺起到抗炎及抗免疫作用[4]。

黃芪具有托瘡生肌的作用?！独坠谥扑幮越狻分杏涊d黃芪內托已潰瘡瘍，生肌收口，黃芪作為補氣的第一要藥，入肺，善補氣，肺主一身之氣，與水谷精微合為宗氣，推動血液行于脈中，氣盛則血與肉俱生，在瘡瘍類疾病中起到托瘡生肌的作用。現代藥理研究表明[5]黃芪可以增強血液中白細胞總數，促進中性粒細胞及巨噬細胞的吞噬能力，從而增加機體抗感染能力。且在動物實驗中表明黃芪具有擴張周圍血管和微循環的作用[6]，進一步提高機體局部免疫能力，從而達到抑制感染的目的。

當歸在《神農本草經》記“主諸惡創瘍金創”，作為補血第一要藥，常與黃芪組合成藥對，即當歸補血湯，為補血祖方，正如葉天士所說：“人身之虛，萬有不齊，不外乎氣血兩端?！碑敋w與黃芪配伍，氣血雙補而不壅滯，氣血強盛，肌肉生長化生有源，在瘡瘍中又能托邪外出。現代藥理研究[7]表明，當歸提取物對血管生成因子具有正向調節作用，尤其對于缺氧狀態下血管內皮細胞的生長具有明顯促進作用[8]，使當歸具有一定的增強自身免疫的能力。

桑枝在《玉楸藥解》中記載消癰疽，枝者通人體肢節，可引諸藥走行于四肢末梢，在下肢疾病中可作為引經藥?，F代藥理研究[9]表明桑枝及其相關的藥物具有α糖苷酶抑制劑類作用，現在糖尿病繼發的感染在下肢感染性疾病中越來越常見，血液高狀態下白細胞的敏感程度降低，所以在治療糖尿病伴感染類疾病中桑枝可以起到輔助控制血糖，對治療糖尿病繼發的感染性疾病起到輔助治療的作用。

牛膝為下肢疾病常用引經藥，具有引血下行的作用，《本草易讀》說其“諸藥入足膝之地”。桑枝和牛膝都具有引藥下行的作用，但牛膝具有補益肝腎、強腰膝的作用，對于下肢瘡瘍久病患者，由于下肢失于使用，致使肌肉筋脈失去濡養而痿痹，即所謂的“用進廢退”之理，用牛膝可補益肝腎之陰，桑枝更能達四肢末梢，對于下達足或足趾的瘡瘍更適用。

白術健脾利濕，可以補益脾氣。現代藥理研究[10]表明，白術提取物通過刺激機體巨噬細胞、T淋巴細胞起到調節免疫功能的能力。

黨參主益氣健脾，脾胃為氣血生化之源，有學者認為仲景時代所用人參乃是黨參，主補益中焦，氣盛血推動有力，血足脈道充盈。白術為健脾利水藥物，黨參于白術皆作為健脾藥物，補中，固護后天之本。

澤瀉利水滲濕，《本草經集注》記：逐膀胱三焦停水，王旭高認為三焦包括腠理和筋膜，即人體肌肉、筋膜、臟腑間相連之膜莫不歸于其中，利三焦水濕，亦可增強全身的水液代謝，當局部出現感染性病灶時，感染菌向周圍機體組織釋放外毒素，加重感染癥狀，澤瀉增強局部水液代謝，有利于機體吸收的毒素的排出，古代醫家對體內之毒自古就有“汗、吐、下”三法，其中下法就包括通過二便進行體內之毒的排出。有研究[11]表明澤瀉通過調節血脂水平、抑制炎癥反應和抑制內皮細胞損傷發揮抗動脈粥樣硬化的作用

4.2 高頻藥物氣味分析 《高憩云外科全書》中篩選用藥四氣多溫、平、寒為主，五味多以甘、辛、苦為主，歸經多以肝、脾、肺，肺主一身之氣，肝主一身之血，肺氣強則血推動有根，肝血旺則脈中充盈，可達下肢遠端，脾胃為氣血生化之源，脾胃盛則正氣不衰，邪氣可除。故下肢瘡瘍疾病并非一味使用苦寒藥物，需考慮患者自身正氣及脾胃是否強盛。攻補兼用，正和外科常用的消托補的理念相吻合[12]。

4.3 高頻藥物歸經分析 治療中選用的藥物歸經比例排序由大到小肝、脾、肺、胃、腎、心，從經絡循行角度分析，在排除益氣藥物多歸于肺、脾，養血藥物多歸于心、肝等情況，其他比例靠前的經絡全部為下肢循行的經絡，故筆者分析，在治療過程中，除辨證分析以外，根據發病部位所在經絡不同，加入各經引經藥物或在遣方用藥的過程中考慮入疾病所在經絡，這一治療思路存在極高可能性。如一則病案中記載病人患大腿間流注，部位為伏兔，伏兔歸屬于胃經，在治療疾病過程中，入胃經藥物達5種，占總藥物數量的1/2。

4.4 組方規律 通過組方規律分析結果可知，高頻藥材組合如“當歸-甘草-白芷”“陳皮-黃酒-穿山甲-沒藥”等，其中穿山甲、當歸、白芷、沒藥等含有仙方活命飲的組方規律，仙方活命飲適用于熱毒壅聚，氣滯血瘀證，自古被認為是“瘡瘍之圣藥，外科之首方”?！锻饪漆t鏡》中論述其“治一切癰癥、類發背、類腦疽、類搭手，兩足指之類疔瘡”。其中穿山甲香竄腥，能消腫排膿，《雷公炮制藥性解》中記載“其用亦主潰癰疽”，內服用藥潰膿能力最強，用于膿成之瘡瘍的托法，白芷的功效亦能消腫排膿，而白芷味辛、性溫，入肺經，有發散、外托之力，穿山甲與白芷相須使用，增強托膿外出之力。當歸補血活血，沒藥破血止痛，陳皮理氣調中，一切瘡瘍邪氣毒邪瘀聚于一處，氣血因而運行受阻亦容易瘀聚，行氣配合活血，使氣血運行恢復正常，正氣恢復，正邪交爭，形成外科常說的“護場”，護場形成，感染被控制不易擴散。高頻藥物組合如“連翹-甘草”“當歸-甘草”等，其中連翹、甘草、當歸等暗含四妙勇安湯的組方規律，四妙勇安湯主治熱毒熾盛之“脫骨疽”。四妙勇安湯歷代醫家均有記錄，如清代鮑相璈的《驗方新編》等，有方無名，后世醫家命名為四妙勇安湯，主治下肢靜脈閉塞癥、靜脈炎、下肢靜脈血栓、糖尿病足、下肢潰瘍等，方中用大劑量金銀花清熱解毒善于治療癰疽等感染性疾病，玄參清熱涼血，金銀花佐玄參增強金銀花清熱解毒的功效，當歸補血活血化瘀，既可助玄參滋陰養血，又可活血化瘀，祛舊生新，生甘草清熱解毒，又可調和諸藥，成方起到清熱解毒、活血止痛的功效。四妙勇安湯在瘡瘍類疾病中，起到抗炎、促進新生血管的形成及促進損傷血管的修復的作用。蘇文全等[13]通過研究表明，四妙勇安湯能降低血清hs-CRP水平，有效抑制CRP上游的IL-1β、NF-κB炎癥因子分泌，從而起到抗炎的作用。趙亞男等[14]研究表明，四妙勇安湯能夠調節Wnt/β-catenin信號通路，在糖尿病潰瘍的愈合過程中起到了保護血管內皮細胞的作用并促進血管新生。

4.5 新方分析 基于無監督熵聚類算法獲得新方8個，方案0中銀柴胡清虛熱，西洋參益氣養陰，石斛滋補五臟之陰，大棗補中，此方適用于伴有骨蒸潮熱的陰虛證；方案1黃芪益氣，黨參健脾，連翹清熱解毒，萆薢，澤瀉，滑石清熱利水適用于脾虛水泛證；有研究[15-16]表明，復方芪參提取液對糖尿病足傷口愈合有正向作用，其機制可與黃芪、丹參中提取的黃酮類、異黃酮類、生物堿、三萜類等物質，通過促進大鼠糖尿病足潰瘍創面組織中HIF-1α、VEGF、VEGFR2 mRNA和蛋白表達，進而激活HIF-1α/VEGF/VEGFR2通路，改善血管生成有關，復方芪參提取液中使用丹參，在在方案1中可以加入丹參，對血管生成具有明顯改善作用；方案2、3合用類似于參苓白術散，黨參健脾益氣，當歸活血補血，大棗生姜固護中焦，砂仁醒脾行氣，適用于脾虛氣陷證；方案4類似于小柴胡湯，枳殼行氣破氣，降香降氣，柴胡舒肝行氣，前胡祛痰下氣，黃芩清熱，適用于肝氣郁滯證；方案5當歸活血養血，白芷消腫排膿，甘草清熱解毒，適用于熱毒熾盛證；方案6琥珀活血散瘀，鎮靜安神，玄參，清熱涼血，滋陰，肉蓯蓉補腎助陽，水牛角清熱涼血；方案7類似于四妙散，黃柏清熱燥濕，牛膝引血下行，桑枝引諸藥入肢節，當歸補血活血。所獲得新方中對陰虛證、氣虛證、氣郁證、脾虛證、血瘀證等進行總結，對臨床中不同癥候類型病人用藥加減具有臨床指導意義。

5 小結

綜上所述，通過中醫傳承輔助系統，分析《高憩云外科全書》，對高憩云治療下肢瘡瘍的用藥規律進行總結，在高頻次中藥及藥對中，補益藥物如當歸、黃芪、黨參等出現頻率甚至高于清熱解毒藥物出現頻次，而清熱解毒藥物出現頻次最高的為甘草，說明高思敬先生治療感染性疾病時對于人體正氣的重視高于清熱解毒，人體正氣無外乎氣血陰陽，黃芪益氣、當歸補血活血，為當歸補血湯組成，二者合用共起到補益氣血的作用，方中大劑量寒涼解毒之品少有出現，常用解毒之品便是甘草，筆者推測高思敬先生在治病過程中認為感染性疾病多含有正氣不足，屬于虛實夾雜，故在方藥中對于正氣的保護列為首位，清熱解毒作為輔佐，根據發病各經不同加用引經藥物，根據新方分析總結出治療陰虛證、氣虛證、氣郁證、脾虛證、血瘀證等不同證型的方藥配伍，對于臨床中不同證型均有指導作用。