從古代方劑分析腎陰虛癥狀分布及用藥規(guī)律

曾子玲 佟 琳 劉思鴻 張 磊 高宏杰 陳廣坤 張華敏

1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所，北京 100700；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 100700

腎陰虛證為臨床常見(jiàn)證候之一，在《中醫(yī)診斷學(xué)》中將其定義為腎陰虧損，失于滋養(yǎng)，出現(xiàn)的虛熱內(nèi)擾的證候，多由熱病傷陰、房室不節(jié)、過(guò)服香燥之品所致，臨床表現(xiàn)為腰酸而痛、遺精、經(jīng)少等，常見(jiàn)于消渴、虛勞等病[1]。《素問(wèn)·逆調(diào)論》認(rèn)為[2]“腎脂枯不長(zhǎng)，水不能勝二火”，言明腎陰常虛的特性，歷代醫(yī)家在不斷總結(jié)與完善腎陰虛證治療的經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上創(chuàng)立了許多方劑。本文采用數(shù)據(jù)挖掘的方法探索古代方劑中腎陰虛證的用藥規(guī)律，以期為腎陰虛的臨床診療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源 以“已上市經(jīng)典名方數(shù)據(jù)庫(kù)”(http://210.73.61.107:8011/)中的“古代方劑數(shù)據(jù)”(包含了從秦漢時(shí)期至民國(guó)時(shí)期共8萬(wàn)余首方劑)為數(shù)據(jù)來(lái)源，通過(guò)檢索方名或功效主治中含有“腎陰虛”“腎陰不足”“腎經(jīng)不足”“腎經(jīng)虛火”“腎水虧”“腎水少”“腎水枯”等關(guān)鍵詞獲得治療腎陰虛的方劑，共檢索到方劑195首。

1.2 處方篩選 納入標(biāo)準(zhǔn):明確治療腎陰虛的方劑，方劑中主治功效包含“腎陰虛”“腎陰不足”等關(guān)鍵詞；包含腎陰虛的臟腑兼病證候，如“肝腎陰虛” “肺腎陰虛”。排除標(biāo)準(zhǔn)：外治法中使用的方劑；重復(fù)出現(xiàn)的方劑；兼夾其他證候，如“濕熱證”“血瘀證”。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的共計(jì)122首方劑，包含癥狀148個(gè)，中藥155味。參照《中醫(yī)癥狀鑒別診斷學(xué)》[3]《中醫(yī)臨床常見(jiàn)癥狀術(shù)語(yǔ)規(guī)范》[4]對(duì)方劑中的主治癥狀進(jìn)行規(guī)范。如 “小溲不利”“尿短欠”統(tǒng)一為“小便不利”；“肌肉消瘦” “形體蒼瘦”統(tǒng)一為“形體消瘦”；“咳喘”拆分為“咳嗽”“氣喘”。參照2020版《中華人民共和國(guó)藥典》[5]和“十三五”國(guó)家級(jí)規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[6]對(duì)方劑中涉及藥物名稱進(jìn)行規(guī)范。如 “真山藥”“淮山藥”統(tǒng)一為“山藥”；“山萸肉”“山芋肉”統(tǒng)一為“山茱萸”；“生地黃”“熟地黃”因炮制后藥性、功效發(fā)生了改變，故分別錄入。

1.4 數(shù)據(jù)錄入及分析 將規(guī)范后的方劑錄入中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所研發(fā)的古今醫(yī)案云平臺(tái)V2.2.3的“醫(yī)案統(tǒng)計(jì)分析”，創(chuàng)建數(shù)據(jù)庫(kù)，并反復(fù)核對(duì)以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。使用數(shù)據(jù)挖掘分析模塊對(duì)腎陰虛古代方劑中的癥狀和藥物進(jìn)行癥狀統(tǒng)計(jì)、用藥統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、層次聚類分析。使用Pajek 64 5.11軟件進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。并用Cytoscape 3.8.2軟件將癥-藥關(guān)聯(lián)結(jié)果進(jìn)行可視化。

2 結(jié)果

2.1 癥狀分布 在122個(gè)治療腎陰虛證的古代方劑中治療癥狀出現(xiàn)頻次前20位包括口干渴、遺精、耳鳴、咳嗽、小便不利等。見(jiàn)表1。

表1 陰虛證癥狀頻次分布表(前20位)

2.2 常用藥物 治療陰虛證的古代方劑中共包含155味中藥，使用頻次排序前20位為熟地黃、山茱萸、茯苓等，其中熟地黃使用頻次最高，為78次，占總頻次63.93%。見(jiàn)表2。

表2 治療腎陰虛證古代方劑單味藥物頻次分布表(前20位)

2.3 藥物屬性 在122個(gè)治療陰虛證的處方藥物中，四氣為平性的藥物所占頻次最高，為235次，五味中以甘味頻次最高為620次，藥物歸經(jīng)以腎經(jīng)為主，為590次。藥物的四氣、五味、歸經(jīng)分布見(jiàn)表3。

表3 治療腎陰虛證古代方劑藥物四氣、五味、歸經(jīng)分布表

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥對(duì)分析 采用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行挖掘，選擇置信度≥0.75、支持度≥0.1的條目，共得到包含13個(gè)滿足閾值要求的藥對(duì)，置信度和支持度較高的藥物組合為山茱萸-熟地黃、茯苓-熟地黃、山藥-山茱萸、山藥-熟地黃等。見(jiàn)表4。

表4 治療腎陰虛證古代方劑藥物藥對(duì)頻次分布表

2.5 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的癥藥分析 采用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則方法，選擇治療陰虛證的古代方劑中置信度≥0.5、支持度≥0.08的條目，共得到包含24個(gè)滿足閾值要求的癥-藥關(guān)聯(lián)條目，見(jiàn)表5。由表5可知，治療口干渴常用熟地黃、牡丹皮、山茱萸、山藥；治療遺精常用熟地黃、茯苓、山藥、山茱萸；治療盜汗常選用熟地黃、山茱萸、牡丹皮、茯苓、山藥；治療咳嗽以熟地黃、五味子為主；治療小便不利常選擇熟地黃、山藥、山茱萸、茯苓；治療耳鳴常選用牡丹皮、茯苓、山茱萸、熟地黃。

表5 治療腎陰虛證古代方劑癥-藥關(guān)聯(lián)分布表

2.6 基于層次聚類的核心組方分析 采用層次聚類的方法對(duì)前15味高頻中藥進(jìn)行聚類分析，選擇“歐氏距離”“最長(zhǎng)距離法”進(jìn)行藥物聚類分析時(shí)共得到3類。其中類1：熟地黃、茯苓、牡丹皮、澤瀉、山茱萸、山藥；類2：五味子、麥冬；類3：枸杞、黃柏、知母、當(dāng)歸、白芍、生地黃、甘草。如圖2所示。

2.7 基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析的核心藥物分析 在臨床診療的實(shí)踐中，醫(yī)者多采用復(fù)方對(duì)患者進(jìn)行治療。因而，本文采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的方法分析中藥的聯(lián)合使用情況，選擇節(jié)點(diǎn)度排序前20位的核心藥物繪制網(wǎng)絡(luò)圖，并根據(jù)節(jié)點(diǎn)度來(lái)設(shè)置節(jié)點(diǎn)大小，同時(shí)在邊上標(biāo)出兩種核心藥物的共現(xiàn)頻次。如圖3所示。節(jié)點(diǎn)度排序前20位的核心藥物的節(jié)點(diǎn)度及其權(quán)重節(jié)點(diǎn)度見(jiàn)表6。排名前20位的核心中藥包括：熟地黃、茯苓、麥冬、五味子、牡丹皮、生地黃、當(dāng)歸、山茱萸、牛膝、白芍、枸杞子、山藥、甘草、知母、黃柏、澤瀉、人參、菟絲子、龜甲、芡實(shí)。

表6 節(jié)點(diǎn)度排序前20位的藥物分布表

3 討論

3.1 腎陰虛的常見(jiàn)癥狀分析 “陰虛者，水虧其源”，虛火內(nèi)生則見(jiàn)口干渴、盜汗、骨蒸潮熱、消瘦、咽痛等虛熱癥狀。“腎主骨，生髓，通腦，又主二便，開(kāi)竅于耳”，故腎陰虧虛則小便不利、小便渾濁、腰膝酸軟、耳聾、耳鳴、頭暈；相火妄動(dòng)則見(jiàn)遺精?！澳I液不營(yíng)，肝風(fēng)乃張”，腎陰虧損不能涵養(yǎng)肝木，陽(yáng)亢于上，亦會(huì)出現(xiàn)頭暈、耳鳴、目昏等癥；“腎陰不足，虛火上擾心神”則心煩；“火爍肺金”可見(jiàn)咳嗽痰喘、咳血等。由此可見(jiàn)，腎陰虛證的癥狀是由陰虛、腎陰虛的特征組成，并常合并心、肝、肺三臟的癥狀。

3.2 腎陰虛中藥藥性分析 古代方劑中治療腎陰虛證的155味中藥，四氣以平性為主，其次為寒與微寒。平性藥，性平力緩，繆希雍言其“性稟沖和，無(wú)猛悍之氣”，味以甘居多，有緩補(bǔ)之功效[7]，較多應(yīng)用于補(bǔ)益劑中，可緩復(fù)腎陰之虧損。腎為水火之宅，陰不足則陽(yáng)易亢，形成虛熱的證候，故使用苦寒之藥可以瀉虛火，助腎陰，以瀉為補(bǔ)。除使用針對(duì)虛熱病機(jī)的平性和寒性中藥外，古代醫(yī)家還重視溫?zé)犷愃幬镌谀I陰虛證中的使用。腎陰虧虛則相火妄動(dòng)浮于上，須將溫?zé)崴幖尤胱剃幩幹幸砸鹣滦?，如王肯堂?“同氣相求，火必下降矣。且火從腎出者，是水中之火也?；鹂梢运郏兄鸩豢梢运邸盟畡t熾，得火則熄?！盵8]

五味除甘味和苦味應(yīng)用較多以外，辛味藥的應(yīng)用也較為常見(jiàn)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰:“腎苦燥,急食辛以潤(rùn)之。”[2]治療腎陰虛常使用辛潤(rùn)補(bǔ)腎之品，可開(kāi)腠理、通氣機(jī)，行津液，散內(nèi)熱。

中藥歸經(jīng)以腎經(jīng)為主，其次歸肺、肝、心、脾經(jīng)。五臟一體，腎與其他四臟皆相關(guān)，五臟之陰藏于腎，腎陰虧損也勢(shì)必影響其他臟腑而出現(xiàn)相應(yīng)的病理改變，而他臟陰精充足亦會(huì)補(bǔ)養(yǎng)于腎。

3.3 藥物配伍規(guī)律分析

3.3.1 癥藥關(guān)聯(lián)分析 通過(guò)癥狀與藥物之關(guān)聯(lián)性研究可知，腎陰虛所致的虛火上炎、相火妄動(dòng)的癥狀如口干渴、耳鳴、遺精等均以熟地滋填攝納補(bǔ)真陰治其本，可退勞熱、利耳目。并在此基礎(chǔ)上運(yùn)用山茱萸、五味子收澀之藥固精止汗，牡丹皮清虛火，并以茯苓、山藥健脾補(bǔ)腎固澀腎中精氣。

3.3.2 常用藥對(duì)分析 通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則算法挖掘的13個(gè)藥對(duì)，熟地黃最常與其他中藥組成藥對(duì)，多與山茱萸、茯苓、五味子、牡丹皮、枸杞子、牛膝聯(lián)合使用。配伍山茱萸、枸杞子能佐其滋陰填精之功。五味子、山茱萸酸澀收斂，配熟地黃滋陰固精。茯苓、澤瀉淡滲利濕，可減熟地黃滋膩之性，還可引導(dǎo)澀味以固精，如唐宗海所言：“利水則陰益暢。”[9]牛膝性善下行，走而能補(bǔ)，既補(bǔ)肝腎，又引藥下行，與熟地黃配伍可增熟地補(bǔ)腎之功效，亦防其滯澀。澤瀉除與熟地組對(duì)以外，還常與山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓組成藥對(duì)，均是以其通利之性，或減他藥固澀之性，或入水臟瀉水中之火，或相須為用共奏利濕瀉濁之效。

3.3.3 核心組方分析 通過(guò)層次聚類方法對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類，得到4類藥物組合。類1：熟地黃、茯苓、牡丹皮、澤瀉、山茱萸、山藥；類2：五味子、麥冬；類3：枸杞、黃柏、知母、當(dāng)歸、白芍、生地黃、甘草。類1是養(yǎng)陰名方六味地黃丸，其由宋代醫(yī)家錢乙所創(chuàng)，歷代醫(yī)家對(duì)其推崇倍至，《吳醫(yī)匯講》稱贊其“制方周備，兼補(bǔ)五臟，久服偏盛之虞，為萬(wàn)世不易之祖方”[10]，歷為補(bǔ)腎陰之基本方，其補(bǔ)瀉并施，有平補(bǔ)腎陰之功。類2用麥冬、五味子補(bǔ)肺腎之陰。腎陰虧虛于下，虛火灼于上則易傷肺陰，且肺為腎之母，補(bǔ)肺則補(bǔ)腎，故而用麥冬、五味子上能斂肺氣，下可補(bǔ)腎陰。如《本草新編》所言：“古人所以用麥冬必加入五味子,非取其斂肺,正取其補(bǔ)腎也?！盵11]類3用當(dāng)歸、白芍、生地黃、枸杞滋補(bǔ)肝腎之陰，肝腎母子相生，精血同源互化，陰陽(yáng)互資，共寄相火，肝腎陰虧常同時(shí)出現(xiàn)。補(bǔ)腎的同時(shí)常合用補(bǔ)肺肝之藥，是以補(bǔ)肝血亦填腎陰。方中用黃柏、知母苦寒堅(jiān)陰，繆希雍謂其為“專治陰虛生熱諸證……非常藥可比”。由類2和類3可知，肺、肝作為與腎聯(lián)系最為緊密的臟器，在生理上有“肺腎同源”“乙癸同源”的關(guān)系，在治療上則體現(xiàn)為金水相生、肝腎同治，補(bǔ)腎的同時(shí)常合用補(bǔ)肺肝之藥。

3.3.4 高頻中藥與核心中藥分析 高頻藥物中，補(bǔ)陰施以熟地黃、生地黃、山茱萸、當(dāng)歸等品。其中熟地黃能補(bǔ)真陰，歷代醫(yī)家均以熟地為補(bǔ)腎要藥，如張景岳贊其“陰虛而神散者，非熟地之守不足以聚之，陰虛而火生者，非熟地之重不足以降之；陰虛而躁動(dòng)者，非熟地之靜不足以鎮(zhèn)之”[12]19。生地可益腎水，李東垣認(rèn)為其可療手足心熱，適用于陰虛熱象較重者[13]。當(dāng)歸能生血滋陰，可用于陰分虧損之證。高頻藥物中又用山茱萸、五味子等收澀之品，既可補(bǔ)腎中之陰，又可澀腎中之精。陰虛者多兼有火動(dòng)，在滋養(yǎng)腎陰的同時(shí)多加入黃柏、知母、牡丹皮等以達(dá)降火益陰之功。又以茯苓、澤瀉、牛膝等藥去腎中邪氣，即利水濕，又可泄相火。山藥、人參既補(bǔ)腎又健脾，先后天并補(bǔ)，以資化源；山茱萸、枸杞，肝腎同補(bǔ)，母子相生，麥冬、天冬補(bǔ)肺之陰，以達(dá)金水相生之用。

通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法得到治療陰虛證的核心中藥除龜甲、芡實(shí)外均包含在高頻中藥中。龜甲“屬金而有水，為陰中至陰之物”，張景岳謂其能“清陰火，去勞熱”[12]107，可治療腎陰虛所致骨蒸勞熱、盜汗遺精等癥。芡實(shí)有收澀之性，具補(bǔ)腎固精之功，并能健脾養(yǎng)陰，能療腎陰虛引起的腰膝酸軟、遺精等癥。高頻和核心中藥包括補(bǔ)腎養(yǎng)陰、滋陰降火類中藥，還有收澀固精以及泄利腎濁之品，可體現(xiàn)古代醫(yī)家治療腎陰虛通補(bǔ)并施的思想，如葉天士認(rèn)為非通無(wú)以導(dǎo)澀，非澀無(wú)以固精[14]。只補(bǔ)不固乃是徒勞空補(bǔ)耳，只固不通則收斂太過(guò)，通藥可以引導(dǎo)澀味藥固精，使其能更好的發(fā)揮補(bǔ)腎的作用，又如《本草綱目》中所說(shuō)：“古人用補(bǔ)藥，必兼瀉邪，邪去則補(bǔ)藥得力。一辟一闔，此乃玄妙?！盵15]通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘可知，高頻和和核心中藥與腎陰虛內(nèi)熱的病機(jī)相契合，符合臨床實(shí)際。龜甲、芡實(shí)雖使用頻次不高，但其作為常用佐使藥與君藥等配伍,亦是完善治療腎陰虛不可或缺的核心藥物。高頻中藥和核心中藥不僅是治療腎陰虛方劑中的重要組成部分，亦可作為對(duì)陰虛證進(jìn)一步研究的基礎(chǔ)。

4 小結(jié)

腎陰虛用藥特點(diǎn)主要為：治療腎陰虛的方劑用藥開(kāi)闔相濟(jì)、通補(bǔ)并施，常將固澀陰精之品與通利之藥合用；六味地黃丸為治療腎陰虛的祖方,古代治療陰虛證的高頻及核心中藥、常用藥對(duì)、核心處方中皆有六味地黃丸的組方，由此可見(jiàn)六味地黃丸確為療腎陰虛的祖方，后世醫(yī)家在創(chuàng)立治療腎陰虛的方劑時(shí)大多受其影響，由其加減演變而來(lái)；補(bǔ)腎時(shí)常合并使用補(bǔ)肝肺之藥, 肺為腎母，肝為腎子，三者在生理上有相生之理, 在病理有相傳之能, 在臨床治療中則同舟共濟(jì)。

總之，辨證論治是中醫(yī)優(yōu)勢(shì)所在，腎陰虛為臨床常見(jiàn)證候，中醫(yī)在陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)的指導(dǎo)下，恰當(dāng)運(yùn)用補(bǔ)腎養(yǎng)陰之法，往往能取得較好的療效。筆者通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘手段，探索腎陰虛證證治規(guī)律，總結(jié)了古代方劑中的常見(jiàn)癥狀、癥藥組合、常用藥對(duì)、核心中藥與組方，探討了古代醫(yī)家治療腎陰虛證的用藥規(guī)律，挖掘結(jié)果與臨床實(shí)踐相符。