二甲雙胍聯合西格列汀治療對2型糖尿病患者骨代謝、頸動脈彈性的影響

馮娟娟 任鶴民

鶴壁市人民醫院 1藥學部，2內分泌科，河南省鶴壁市 458030

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是我國常見的非傳染性慢性病，胰島素抵抗和胰島素分泌不足導致血糖水平升高是該病最主要的病理機制。近年來T2DM的發病率呈逐年上升趨勢，因高血糖導致的多種并發癥的發生率也逐年上升，增加了我國的醫療負擔，故積極有效地控制血糖水平對于穩定患者病情具有重要的意義。二甲雙胍因具有可增加周圍組織對胰島素的敏感性與非胰島素依賴的組織對葡萄糖的利用等作用，成為了臨床治療T2DM的一線藥物[1-2]。但即便予以T2DM患者二甲雙胍治療，患者的血糖控制仍不能達到令人滿意的效果，且該藥遠期降血糖效果較差[3]。西格列汀為二肽基肽酶 4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制劑，可通過增加活性腸促胰島素水平而改善血糖水平，提高降糖效果。本研究探討二甲雙胍聯合西格列汀治療對T2DM患者骨代謝與頸動脈彈性的影響，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019年5月至2020年5月收治的89例初診T2DM患者為研究對象，利用隨機數字表法將患者分為對照組(n=44)和觀察組(n=45)。納入標準：(1)符合T2DM的診斷標準[4]；(2)初次確診T2DM；(3)入院前無降糖類藥物服用史；(4)患者及其家屬均了解本研究內容，并簽署知情同意書。排除標準：(1)對本研究所用藥物過敏者；(2)合并甲亢或其他內分泌系統疾病者；(3)伴有肝腎等重要臟器疾病者。對照組患者中男性23例、女性21例，年齡55～70(61.37±3.61)歲，體質量指數(body mass index, BMI) 22～27(24.32±2.15)kg/m2；觀察組患者中男性24例、女性21例，年齡55～70(61.10±3.45)歲，BMI 22～27(24.30±2.12)kg/m2。兩組患者的性別、年齡、BMI等資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得我院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法 入院后兩組患者均予以飲食、運動與健康教育等常規指導。對照組患者予以二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，0.25 g/片)口服，1片/次，3次/d。觀察組在對照組患者治療的基礎上予以磷酸西格列汀片(Merck Sharp & Dohme Italia SPA，100 mg/片)口服，1片/次，1次/d。兩組患者均持續服用藥物12個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 血糖水平 治療前與治療12個月后，用采血針采取指尖末梢血，利用羅氏卓越血糖儀檢測空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)和餐后2h血糖(2-hour postprandial blood glucose, 2hPBG)水平。

1.3.2 胰島素敏感性 治療前、治療12個月后抽取患者空腹靜脈血3 mL，運用全自動免疫分析儀(雷度米特醫療設備，型號AQT90)檢測空腹胰島素(fasting insulin, FINS)水平，計算穩態模型評估-胰島素抵抗(homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)指數=(FINS×FBG)/22.5；穩態模型評估B細胞功能(homeostasis model assessment of β-cell function, HOMA-β)指數=20×FINS/(FBG-3.5)。

1.3.3 炎癥因子水平 治療前、治療12個月后抽取患者空腹靜脈血5 mL，運用全自動生化分析儀(邁瑞 BS-280)檢測可溶性類腫瘤壞死因子細胞凋亡弱誘導劑(soluble tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis, sTWEAK)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α水平。

1.3.4 骨代謝指標 治療前、治療12個月后抽取患者空腹靜脈血3 mL，運用全自動免疫分析儀(羅氏Elecsys 2010)采用電化學發光法檢測血漿25-羥基維生素D3[25(OH)D3]、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-isomer carboxyl-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen, β-CTx)、骨鈣素(osteocalcin, OCN)、總I型膠原氨基端延長肽(total type Ⅰ procollagen amino-terminal propeptide, tPINP)水平。

1.3.5 頸動脈彈性參數 運用頸動脈超聲系統(北京坤泰德醫療，型號:C9)檢測血管壓力應變彈性系數(pressure-strain elastic modulus, Ep)、動脈順應性(arterial compliance, AC)、僵化系數，以及頸動脈內膜中層厚度(carotid intima-media thickness, CIMT)。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計量數據以x±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料以例數和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者血糖水平的比較 治療前，兩組患者的FBG、2hPBG水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組FBG、2hPBG水平均降低，且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的血糖水平的比較 (x±s, mmol/L)

2.2 兩組患者胰島素敏感性的比較 治療前，兩組患者的HOMA-IR指數和HOMA-β指數比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組HOMA-IR指數均降低，HOMA-β指數均升高，且觀察組HOMA-IR指數低于對照組，HOMA-β指數高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者胰島素敏感性的比較 (x±s，%)

2.3 兩組患者炎癥因子水平的比較 治療前，兩組sTWEAK和TNF-α水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組sTWEAK水平均升高，TNF-α水平均降低，且觀察組sTWEAK水平高于對照組，TNF-α水平低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者炎癥因子水平的比較 (x±s,ng/mL)

2.4 兩組患者骨代謝指標的比較 治療前，兩組血漿25(OH)D3、β-CTx、OCN、tPINP水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組血漿25(OH)D3、OCN水平均升高，且觀察組均高于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者的骨代謝指標的比較 (x±s,ng/mL)

續表4

2.5 兩組患者頸動脈彈性參數的比較 治療前，兩組Ep、AC、僵化系數、CIMT數值比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組Ep、AC、僵化系數、CIMT均降低，且觀察組均低于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者的頸動脈彈性參數比較 (x±s)

續表5

3 討 論

T2DM是以胰島B細胞功能減退或胰島素分泌相對或絕對不足為主要發病原因，血糖水平持續性上升為主要特點的慢性疾病，降低血糖水平是臨床治療該病的主要措施，而二甲雙胍是治療該疾病的一線藥物[5]。但周莉楨等[6]研究發現，單用二甲雙胍治療T2DM患者的臨床效果不夠理想。西格列汀是一種高度選擇性DPP-4抑制劑，可通過增加腸促胰島激素的活性而達到控制血糖水平的目的，其與二甲雙胍聯用可發揮更好的降血糖效果。

腸促胰島素是胃腸道分泌的類似胰島素的激素，主要包括抑胃肽(gastric inhibitory peptide, GIP)和胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide, GLP)-1，是參與葡萄糖內環境穩態調控的內源性系統的一部分，可通過相應細胞內信號途徑刺激胰島B細胞合成并釋放胰島素，從而對血糖水平進行調控，但T2DM患者存在GLP-1紊亂的狀況，使其降血糖的作用減弱[7]。本研究中，治療后觀察組患者的FBG、2hPBG水平和HOMA-IR指數均低于對照組，HOMA-β指數高于對照組，提示二甲雙胍聯合西格列汀可通過改善胰島素敏感性降低T2DM患者血糖水平。分析其機制可能為：二甲雙胍通過增加機體周圍各個組織對胰島素的敏感性，提高胰島素介導的葡萄糖利用，促進外周組織的葡萄糖代謝，并抑制肝糖原的異生作用，降低肝糖輸出，從而有效地控制血糖水平；西格列汀通過降低胃腸對降血糖相關激素的滅活作用，達到降低血糖的目的；兩藥聯合具有作用機制互補、協同增效的優點[8]。

T2DM患者的典型臨床表現為三多一少，即多尿、煩渴、多食，以及體重減輕，長期進食多、運動少會導致機體營養物質過剩，并且持續高糖和高脂狀態激活Toll樣受體，致使機體分泌過多的炎癥因子，從而激活巨噬細胞，引起巨噬細胞在肝臟、脂肪組織和胰島周圍聚集，導致出現胰島素抵抗，進而引起高血糖癥，即高血糖導致炎癥；同時增多的炎癥因子通過受體、細胞器、激酶通路和基因表達等多種途徑影響血糖代謝，從而破壞血糖穩態，形成炎癥進而影響血糖水平，炎癥和血糖兩者之間相互影響。TNF-α主要由巨噬細胞和脂肪細胞分泌，具有調控免疫、參與感染與炎癥反應的作用；sTWEAK是TNF中的另一個分類，通過與特異性受體結合而誘導細胞凋亡，促進血管生成，進而發揮促進細胞因子生成與分泌的功能，其水平對T2DM發病具有預測價值[9]。本研究中，治療后觀察組sTWEAK水平高于對照組，TNF-α水平低于對照組，這提示二甲雙胍聯合西格列汀治療，可以調節T2DM患者的炎癥水平狀態?？赡艿脑蚴牵憾纂p胍通過抑制肝糖原輸出，增加外周肌肉組織對胰島素的敏感性，進而降低血糖水平；西格列汀通過增加腸促胰島素水平，改善GLP-1紊亂狀況，促進胰島素的生物合成與釋放，進一步降低血糖水平，從而使Toll樣受體的激活被抑制，減少炎癥因子釋放。

Ep、AC、僵化系數、CIMT是臨床評價心腦血管疾病的重要指標。長期的高血糖是誘發心腦血管疾病的危險因素，因此控制血糖水平穩定對于降低T2DM患者心腦血管疾病的發病率具有重大意義。糖尿病和骨質疏松之間的關系密切，其原因主要是一方面高血糖不利于鈣吸收，并且可導致鈣質流失，另一方面不合理的飲食會影響鈣質吸收，進而影響骨代謝，導致骨質疏松。本研究中，治療后觀察組血漿25(OH)D3、β-CTx、OCN、tPINP水平均高于對照組，觀察組Ep、AC、僵化系數、CIMT均低于對照組(均P<0.05)，提示二甲雙胍聯合西格列汀治療T2DM患者可以改善其骨代謝指標和頸動脈彈性參數。劉曙艷等[10]的研究表明，二甲雙胍降糖效果不明顯時加用沙格列汀可取得更好的降糖效果，調節骨代謝和頸動脈彈性的作用更明顯。

綜上所述，二甲雙胍聯合西格列汀治療T2DM患者，可通過調節胰島素敏感性和炎癥因子水平，有效地控制血糖，進而改善骨代謝和頸動脈彈性。