逍遙散加減聯合注射用鼠神經生長因子治療原發性開角型青光眼的臨床觀察

劉志敏，彭清華*，陳向東，蒲玟伶，胡卓瑜

（1.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007；2.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；3.中醫藥防治眼耳鼻喉疾病湖南省重點實驗室，湖南 長沙 410208；4.湖南省中醫藥防治眼耳鼻喉疾病與視功能保護工程技術研究中心，湖南 長沙410208；5.中醫藥防治眼病與視功能保護湖南省工程研究中心，湖南 長沙 410208）

原發性開角型青光眼（primary open-angle glaucoma, POAG）是一種由于眼壓升高而致視盤、視網膜神經纖維層損害、視野缺損的不可逆性致盲性眼病。POAG 是青光眼最常見的類型，在全球范圍內影響逾4500 萬人，預計到2040 年患病人數將達到7976 萬[1-2]。視神經萎縮是導致青光眼患者視功能損傷不可逆性的根本原因，也是致盲的最主要原因。但近年來大量研究表明，未完全受損的視神經尚存在一定程度的修復功能[3-4]。

注射用鼠神經生長因子是青光眼視神經萎縮的主要治療藥物之一，能促進受損神經元的修復[5]。但其價格昂貴，需長期使用才能達到良好的治療效果，使患者經濟負擔沉重。 近年來，中醫藥應用于POAG 的輔助治療，因其取得了較好的臨床療效而受到越來越多的關注[6-7]。 本研究所用主方逍遙散出自《太平惠民和劑局方》，是疏肝解郁、健脾養血的經典方藥，臨床用于治療POAG，常配伍活血利水中藥以疏肝理氣、活血利水明目，可改善患者焦慮/抑郁情緒，促進視功能部分恢復[8-9]。 本研究觀察逍遙散加減聯合注射用鼠神經生長因子對患者眼壓、視力、視野、圖像視覺誘發電位（pattern visual evoked potential, P-VEP）、視盤和周邊視網膜神經纖維層厚度的影響，為臨床提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取湖南中醫藥大學第一附屬醫院2018 年3月至2020 年3 月收治的POAG 患者56 例（100眼），按隨機數字表法進行分組。對照組28 例（50 眼），其中男13 例、女15 例；年齡34～73（55.14±10.16）歲；病程1.00～5.50（3.12±1.46） 年；眼壓16.00～28.40（22.46±2.93） mmHg；觀察組28 例（50 眼），其中男12 例、女16 例；年齡43～69（55.21±7.44） 歲；病程0.50～5.00（2.50±1.20） 年；眼壓17.40～29.20（22.95±2.63） mmHg。 兩組患者的年齡、性別、病程、眼壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 本試驗經湖南中醫藥大學第一附屬醫院倫理審查委員會審批通過。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《我國原發性青光眼診斷和治療專家共識（2014 年）》[10]和《眼科學》[11]中關于POAG 的診斷標準。（1）眼壓異常：病理性眼壓升高（一般認為眼壓＞21 mmHg）或正常（眼壓≤21 mmHg），眼壓24 h 波動幅度＞8 mmHg，或雙眼眼壓差值＞5 mmHg；（2）視野缺損：旁中心暗點，弓形暗點，鼻側階梯，晚期管狀視野；（3）視盤損害：視盤凹陷進行性加深擴大，盤沿變窄，盤沿切跡，視盤形態變化不對稱，視網膜神經纖維層缺損；（4）房角檢查：開角。（5）其他供參考的輔助檢查：圖形視網膜電圖（pattern electroretinogram, PERG）、P-VEP、光學相干斷層掃描（optical coherence tomography, OCT）、對比敏感度檢查等。

1.2.2 中醫辨證標準 中醫證候診斷標準參照《中醫病證診斷療效標準》[12]及《中醫眼科學》[13]擬定POAG 肝郁氣滯證診斷標準。 （1）主癥：時有視物昏朦，目珠微脹，輕度抱輪紅赤，或瞳神散大，眼底視野杯盤比＞0.6，或兩眼視野杯盤比＞0.2，可見視野缺損，眼壓偏高；（2）次癥：情志不舒，心煩口苦，舌紅，苔黃，脈弦細。符合3 項主癥及2 項次癥者即為此證。

1.3 納入標準

（1）符合上述中西醫診斷標準；（2）年齡30～75 歲；（3）未使用其他藥物治療，或雖使用但已停藥超過3個月；（4）簽署知情同意書。

1.4 排除標準

（1）晚期青光眼（視神經萎縮）患者，或最佳矯正視力<0.1，或視野終末期缺損；（2）合并有白內障、眼外傷等其他眼病者；（3）同時患有嚴重的心腦血管疾病、嚴重的肝腎功能損害、造血系統疾病、惡性腫瘤等患者；（4）合并眼部急慢性炎癥者；（5）3 個月內行眼部手術者；（6）局部藥物點眼治療后眼壓仍大于21 mmHg者；（7）伴有其他疾病引起的視神經和視野損害者；（8）需長期服用其他視神經保護藥物者；（9）孕婦及哺乳期患者。

1.5 剔除和脫落標準

（1）未按規定用藥患者；（2）無任何檢測記錄者；（3）自動退出本臨床研究者；（4）依從性差，不能配合治療、隨訪患者。

1.6 治療方案

對照組予以鼠神經生長因子(武漢海特生物制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字S20060051，批號：201806036，規格：20 μg/瓶）加注射用水2 mL溶解，肌內注射，每天1 次，4 周為1 個療程，治療2個療程；觀察組在對照組基礎上加用逍遙散加減，組方為柴胡10 g，當歸10 g，茯苓10 g，白芍10 g，白術10 g，煨姜6 g，薄荷6 g，炙甘草6 g，車前子15 g，紅花10 g，地龍10 g，該方由湖南中醫藥大學第一附屬醫院藥劑科配制而成顆粒劑，1 劑/d，沖服，分早晚2 次服，4 周為1 個療程，治療2 個療程。

1.7 觀察指標

1.7.1 眼壓 測量患者治療前及治療8 周后的眼壓。測量工具：非接觸眼壓儀（生產廠家：日本佳能公司，型號：TX-20）自動檢測眼壓。 測量方法：測量3次，取平均值。

1.7.2 視力 采用對數視力表進行檢查，患者治療前及治療8 周后分別檢測1 次。

1.7.3 視野 于治療前、治療8 周后以自動視野計檢測視野平均敏感度（value and mean sensitivity,MS）、平均缺損（mean deviation, MD）。

1.7.4 圖像視覺誘發電位 記錄治療前后P100波潛伏期和波幅的數值情況。

1.7.5 視盤及周邊視網膜神經纖維層厚度 治療前及治療8 周后行OCT 檢查，檢測視盤及鼻側、鼻上、鼻下、顳側、顳上、顳下方位的神經纖維層厚度[14]。

1.7.6 療效評價 于治療8 周后評估治療效果：視力提高2 行或視野擴大>5°為顯效；視力提高1 行或視野擴大1°～5°為有效；未達上述標準為無效。 有效率=（顯效眼數+有效眼數）/總眼數×100%[14-15]。

1.8 統計學方法

采用SPSS 26.0 統計學軟件對所得數據進行分析。 計量資料符合正態分布及方差齊性，采用“±s”表示，組間比較采用t 檢驗；計數資料采用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。 以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者眼壓比較

治療前，兩組眼壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組眼壓與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；且兩組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 詳見表1。

表1 兩組患者治療前后眼壓比較（mmHg，±s）

表1 兩組患者治療前后眼壓比較（mmHg，±s）

組別眼數眼壓治療前治療后t 值P 值對照組觀察組t 值P 值50 50 22.56±3.0 22.95±2.65-0.668 0.510 22.10±2.38 20.51±1.67 1.267 0.360 2.671 6.652 0.390 0.420

2.2 兩組患者視力比較

治療前，兩組視力比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，對照組視力與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組視力較治療前提升，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組視力優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 詳見表2。

表2 兩組患者治療前后視力比較（±s）

表2 兩組患者治療前后視力比較（±s）

組別眼數視力治療前治療后t 值P 值對照組觀察組t 值P 值50 50 0.32±0.13 0.34±0.09 0.968 0.400 0.36±0.18 0.50±0.11 1.003 0.022 4.576 7.654 0.211 0.035

2.3 兩組患者視野比較

治療前，兩組視野比較，MD、MS 差異無統計學意義（P＞0.05）。 治療后，與治療前比較，兩組MS 值增加、MD 值減小，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組與對照組比較，MS 值增加、MD 值減小，差異有統計學意義（P＜0.05）。 詳見表3。

表3 兩組患者治療前后視野比較（±s）

表3 兩組患者治療前后視野比較（±s）

MS治療前治療后組別眼數t 值P 值對照組觀察組t 值P 值50 50 13.05±1.62 13.12±1.96 0.185 0.853 15.17±1.65 18.86±1.13 2.405 0.018 5.860 10.534 0.033 0.002 MD治療前治療后t 值P 值15.34±2.83 15.14±1.55 1.433 0.660 14.20±2.66 12.13±2.03 4.304 0.003 6.118 8.540 0.012 0.004

2.4 兩組患者圖像視覺誘發電位比較

治療前，兩組圖像誘發視覺電位P100潛伏期、P100波振幅組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，與治療前比較，兩組P100潛伏期、P100波振幅差異均無統計學意義（P>0.05）；對照組與觀察組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。 詳見表4。

表4 兩組患者治療前后圖像視覺誘發電位比較（±s）

表4 兩組患者治療前后圖像視覺誘發電位比較（±s）

P100 潛伏期/ms治療前治療后組別眼數t 值P 值對照組觀察組t 值P 值50 50 115.07±10.22 118.33±13.71 0.577 0.532 116.29±11.58 119.57±12.60 1.570 0.221 4.350 3.670 0.390 0.540 P100 波振幅/μV治療前治療后t 值P 值2.43±1.03 2.50±0.98 0.765 0.632 2.67±1.11 2.71±1.32 0.843 0.475 5.320 4.890 0.440 0.460

2.5 兩組患者視盤和周邊視神經纖維層厚度比較

治療前，兩組患者視盤和周邊視神經纖維層厚度比較，差異無統計學意義（P>0.05）。 兩組治療前后、治療后兩組間視盤和周邊視網膜神經纖維層厚度比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。 詳見表5。

表5 兩組治療前后視盤和周邊視神經纖維層厚度比較（μm，±s）

表5 兩組治療前后視盤和周邊視神經纖維層厚度比較（μm，±s）

組別對照組觀察組P 值t 值對照組觀察組P 值t 值眼數50 50 50 50時間治療前治療后視盤71.44±28.99 71.89±22.65 0.931 0.086 71.17±25.92 72.01±19.88 0.856 0.182鼻側50.43±19.45 50.86±17.33 0.907 0.117 50.76±18.62 51.02±21.75 0.949 0.064鼻上62.44±24.61 62.03±23.55 0.932 0.085 62.88±25.73 63.10±24.71 0.965 0.044鼻下70.91±23.79 70.34±21.83 0.901 0.125 70.00±21.16 71.35±24.00 0.766 0.298顳側54.20±22.66 54.20±22.66 0.999 0.000 53.98±23.82 55.34±25.87 0.785 0.274顳上99.98±31.78 99.56±30.28 0.946 0.068 99.75±32.08 101.34±32.77 0.807 0.245顳下99.12±29.67 99.12±29.95 0.999 0.000 100.57±29.55 100.48±31.50 0.988 0.015

2.6 兩組臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。 詳見表6。

表6 兩組療效比較[n（%）]

3 討論

POAG 歸屬于中醫學“青風內障”的范疇。 中醫學理論認為青光眼與情志致病密切相關。 國醫大師唐由之認為青光眼由情志不暢所致，引起眼孔不通，房水壅塞不暢，眼珠脹痛不適，治療上應疏通房水、調達肝氣、消除病因[16]。較多學者認為POAG 患者多為情志失調、肝氣郁結致病，進而產生焦慮、抑郁等情感障礙，導致氣機紊亂、脈絡不通、目中玄府閉塞、神水瘀積[17-18]。 而POAG 情志致病在現代醫學中也有據可依：已有研究發現青光眼屬于身心疾病，偏執人格、抑郁或焦慮的情緒貫穿青光眼發病的各個階段[19-20]。 現代研究發現青光眼患者大腦杏仁核參與的情感調節方面存在損傷[21]；情緒波動較大的患者，自主神經功能紊亂，刺激腎上腺素等化學物質的釋放，使毛細血管擴張、睫狀體水腫、房水循環不暢，導致眼壓升高、眼部血液循環不暢、眼內組織營養障礙，最終發生視神經萎縮、視野改變[22]。

中醫學治療青光眼主要體現了中醫理論對“肝”“氣”“血”的認識，治療上以疏肝郁、行氣血為主，兼以通調水道，三者協同最終達到目受血而能視的效果，其中調暢肝氣是治療POAG 的重要環節[23]。徐劍等對POAG 患者的血小板活化功能進行檢測，發現高眼壓患者與正常眼壓患者的血液均表現為高凝狀態，其中肝郁氣滯證與血瘀的病理特點相關性最大[24]。

現代醫學關于逍遙散改善青光眼患者情緒障礙的研究備受關注[25-26]。 現代研究表明逍遙散通過改善細胞通透性，調控氨基酸代謝、三羧酸循環的代謝通路，保護肝細胞，達到抗抑郁的治療作用[27]。 逍遙散改善抑郁的作用腦區可能為邊緣系統-皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦神經環路，這些腦區與情緒、認知的加工處理有密切關系[28]。 鼠神經生長因子是一種神經細胞生長調節因子，具有促進神經元生長、發育、分化、再生的作用，應用于原發性青光眼、青光眼術后、視神經損傷等眼科疾病的治療[29-31]。

本研究以逍遙散加減聯合注射用鼠神經生長因子治療POAG，發現觀察組視力、平均缺損、平均敏感度在治療前后及組間比較，均有明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05）。 這可能由于逍遙散方中當歸活血通經，柴胡疏肝解郁，白芍養血柔肝，聯合使用當歸、柴胡補肝體而助肝用，血和則肝和，血充則肝柔。白術、茯苓健脾養心，薄荷助柴胡以散肝郁，煨姜溫胃和中，甘草調和諸藥。 因青風內障常呈現“血瘀水停”的病機特點[8]，故運用逍遙散時加用活血利水法，根據辨證常選用地龍、紅花活血祛瘀通絡，以開通目中玄府；用車前子利水明目。 全方共奏疏肝理氣、活血利水之效，能有效調節患者情志、改善房水循環、調整血液的黏稠度，保護視功能。

本研究發現觀察組治療有效率明顯高于對照組（P＜0.05），進一步說明逍遙散加減聯合注射用鼠神經生長因子可提高POAG 患者治療效果。 這可能由于注射用鼠神經生長因子能夠修復視神經損傷，而聯合逍遙散加減則進一步改善POAG 患者眼部血供，保護視功能；二者聯用產生了療效疊加的作用，從而提高了POAG 療效，最終進一步改善了患者視力、視野。

逍遙散加減聯合注射用鼠神經生長因子治療POAG 療效優于單純使用鼠神經生長因子，能更有效改善患者視力下降、視野缺損的狀態，具有較好的臨床運用價值。 然而，本研究存在樣本量小、隨訪時間短等不足，未進行更深入地研究。 在今后研究中，需要進行雙盲、多樣本的隨機臨床試驗，以開拓中醫藥在保護視神經的應用范圍。