神經外科術后顱內感染的病原體變遷及耐藥性分析

張朝陽， 吳金澤， 馮 妍， 阿布都熱合曼·阿卜拉， 汪永新， 王增亮

神經外科術后顱內感染是神經外科手術后致殘率、致死率極高的嚴重并發癥，術后顱內感染不僅對患者的預后造成了極大危害，也給其家庭和社會造成了嚴重的影響[1]。以往的經驗告訴我們，因地域及醫療水平的不同，神經外科術后顱內感染患者的腦脊液病原體分布情況也有較大的差異，但在總體上表現為以革蘭陽性球菌為主、革蘭陰性桿菌占比逐漸上升的趨勢[2]。

目前腦脊液病原體培養陽性是確診顱內感染的金標準，然而在臨床上大約有50%的疑似病例不能由腦脊液培養進行確診，只能得到臨床診斷，這與腦脊液標本的轉運、培養不當以及既往行抗生素治療有關[3]，所以經驗性治療在臨床工作中也有顯著的作用。研究表明，圍手術期預防性應用抗生素較術后長時間治療性使用抗生素更能有效減少或減輕術后感染[4]。在新疆醫科大學第一附屬醫院神經外科行手術治療的大部分患者在術前半小時使用頭孢呋辛進行預防性抗感染，且在術后考慮顱內感染時會早期經驗性使用抗生素，這些原因不可避免地影響了腦脊液培養的陽性率，這種惡性循環也使得術后考慮顱內感染時臨床醫師只能根據自身經驗來使用廣譜抗生素，這不僅會導致患者病情延誤，嚴重影響患者預后，更會延長患者的住院時間，加重經濟負擔[5]。因此，為了能給臨床醫師盡早、盡可能合理地使用抗生素提供可靠依據，有必要通過研究分析神經外科術后顱內感染病原體的變遷及耐藥情況。

1 材料與方法

1.1 研究對象

通過我院的病歷系統、醫囑系統及數字化病案系統，回顧性檢索并收集2016年1月—2020年12月在神經外科行手術治療后診斷為顱內感染的病例。納入標準：①年齡≥14歲；②因各種急慢性顱腦疾病在我院神經外科行手術治療；③術后診斷為顱內感染且腦脊液培養結果為陽性；④腦脊液標本均由腰椎穿刺術或腦室鉆孔引流術獲得；⑤取得患者知情同意。排除標準：①年齡＜14歲（本院神經外科以14歲為界限區分成人和小兒）；②手術前即存在腦膿腫、社區獲得性腦膜炎等顱內感染性疾病；③血管相關介入手術；④脊柱脊髓手術；⑤合并有其他系統嚴重感染；⑥腦脊液標本受到污染；⑦病歷及檢驗信息不全。本研究僅納入腦脊液培養為病原體陽性的病例。7 d內同一患者的腦脊液培養結果相同則視為同一菌株，不重復計數。

1.2 顱內感染診斷標準

顱內感染的診斷標準參考2017年《中國神經外科重癥患者感染診治專家共識》，（1）臨床表現：①患者出現意識及精神狀態改變，②顱內壓增高癥狀，③腦膜刺激征陽性，④全身感染癥狀；（2）臨床影像學：頭顱CT或MR上可見彌漫性腦水腫、硬腦膜強化或腦室系統擴張；（3）血常規：WBC＞10×109/L，或中性粒細胞比例＞0.80；（4）腦脊液常規情況：①腰椎穿刺顱內壓力＞200 mmH2O，②腦脊液呈渾濁的黃色或者典型的膿性，③腦脊液中白細胞總數＞100×109/L，葡萄糖含量降低（糖＜2.6 mmol/L），葡萄糖/血清葡萄糖比值＜0.66，蛋白含量＞0.45 g/L；（5）經腰椎穿刺或腦室外引流獲得的腦脊液培養陽性（排除污染及定植），符合以上（1）～（4）項者為臨床診斷標準，符合（1）～（5）項者為病原學確診標準[6]。

1.3 研究方法

1.3.1 研究對象篩選 回顧性查閱我院2016年1月—2020年12月行神經外科手術并且符合顱內感染診斷標準的所有病例，通過檢驗科獲取在此期間神經外科送檢腦脊液培養結果為陽性的患者信息，根據納入排除標準最終得到符合要求的患者數據。

1.3.2 數據收集 收集的相關數據包括①基本信息：性別、年齡、原發疾病部位（幕上、幕下）；手術方式：傳統開顱手術、其他方式（經鼻蝶竇手術、腦室腹腔分流術、腦室鉆孔引流術、微血管減壓術等）、是否使用顯微鏡、是否有植入物、手術時長、術后腦脊液漏、是否合并重要基礎疾病、有無腦室外引流、術前是否預防性使用抗生素、手術時機、引流管放置時長、術中是否去骨瓣；②腦脊液相關信息：白細胞、蛋白定量、葡萄糖、氯化物、培養結果（革蘭陽性菌、革蘭陰性菌）；③病原菌的藥敏情況。僅以2020年患者數據來分析神經外科術后顱內感染的相關危險因素。

1.3.3 統計學分析 使用SPSS 27.0軟件進行統計分析，連續性變量符合正態分布采用均數±標準差表示，不符合正態分布的數據則采用中位數及四分位數間距（IQR）表示，定性數據使用構成比或率表示，對于兩組間危險因素的單因素分析使用方差分析，多因素分析使用logistic回歸分析。

2 結果

2.1 基本資料

2016年1月—2020年12月我院神經外科行相關手術治療的患者共8 470例（排除腦血管介入相關手術、脊髓手術等），術后符合顱內感染診斷標準的患者共587例，術后顱內感染率為6.9%，其中符合臨床診斷的496例，符合病原學診斷的91例，經查閱分析患者病歷及檢驗信息后，共排除15例患者，最終有76份腦脊液標本納入研究。為分析顱內感染的相關危險因素，選擇最近的2020年患者數據作為研究對象。2020年我院神經外科共行相關手術1 301例，術后確診顱內感染145例，未感染1 156例，根據統計學原理對上述結果按1∶3的比例從未感染的患者中隨機抽取435例患者作為對照組，根據以上數據分析術后顱內感染的危險因素。

2.2 細菌分布及耐藥分析

76例腦脊液培養結果為細菌陽性的患者中，男41例、女35例，平均年齡47.6歲，經傳統開顱方法行手術治療后發生顱內感染的構成比最高，為64.5%，經鼻蝶竇手術次之，為11.8%。腦脊液常規結果提示：腦脊液培養陽性患者腦脊液中白細胞較正常值 （0～5×106/L）明顯升高，蛋白定量較正常值（0.15～0.45 g/L）明顯升高，葡萄糖較正常值（2.5～4.4 mmol/L）明顯下降，氯化物較正常值（120～130 mmol/L）稍降低，與臨床經驗一致[7]。見表1。

表1 76例術后腦脊液培養陽性患者臨床特征Table 1 Clinical characteristics of 76 patients with neurosurgical postoperative intracranial infection

5年間術后腦脊液送檢標本共培養出細菌76株，其中革蘭陽性菌44株，占57.8%，主要以凝固酶陰性葡萄球菌為主；革蘭陰性菌32株，占42.2%，主要以鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌為主。見表2。

表2 76例患者術后腦脊液中細菌分布情況Table 2 Bacterial pathogens isolated from cerebrospinal fluid after neurosurgery

2016年腦脊液培養出的細菌中革蘭陽性菌占69.2%（9/13），革蘭陰性菌占30.8%（4/13）；2017年腦脊液培養出的細菌中革蘭陽性菌占55.6%（10/18），革蘭陰性菌占44.4%（8/18）；2018年腦脊液培養出的細菌中革蘭陽性菌占50.0%（7/14），革蘭陰性菌占50.0%（7/14）；2019年腦脊液培養出的細菌中革蘭陽性菌占60.0%（3/5），革蘭陰性菌占40.0%（2/5）；2020年腦脊液培養出的細菌中革蘭陽性菌占57.7%（15/26），革蘭陰性菌占42.3%（11/26）。5年間腦脊液培養出的細菌以革蘭陽性菌為主，見圖1。

2016—2020年腦脊液培養結果顯示，致病菌以革蘭陽性菌中的凝固酶陰性葡萄球菌為主，見圖2。

凝固酶陰性葡萄球菌對萬古霉素、利奈唑胺、替加環素的敏感率均為100%，對青霉素、苯唑西林的耐藥率在80%以上；金黃色葡萄球菌對苯唑西林、萬古霉素、利奈唑胺、利福平、替加環素的敏感率為100%；屎腸球菌對萬古霉素、利奈唑胺、替加環素的敏感率均為100%。革蘭陽性菌的耐藥情況見表3。革蘭陰性菌耐藥情況見表4。

表3 革蘭陽性菌耐藥情況Table 3 Antimicrobial resistance of gram-positive bacteria

表4 革蘭陰性菌耐藥情況Table 4 Antimicrobial resistance of gram-negative bacteria

2.3 神經外科術后顱內感染危險因素分析

2020年共入選580例患者，單因素分析顯示，在感染組與非感染組中，年齡、術中出血量、手術時長、幕下病變、使用顯微鏡、術后腦脊液漏、引流管放置時長、術中去骨瓣等因素差異有統計學意義（P＜0.05），而性別、高血壓、手術時機等因素差異無統計學意義。見表5和表6。

表5 神經外科術后顱內感染的連續變量單因素分析Table 5 Univariate analysis of risk factors for neurosurgical postoperative intracranial infection - continuous variables

表6 神經外科術后顱內感染的分類變量單因素分析Table 6 Univariate analysis of risk factors for neurosurgical postoperative intracranial infection - categorical variables

對單因素分析結果中的年齡、術中出血量、手術時長、病變部位、手術方式、使用顯微鏡、術后腦脊液漏、引流管放置時長、術中去骨瓣等因素進行logistic回歸分析，結果顯示幕下病變、術后發生腦脊液漏、引流管放置時長（≥3 d）是術后顱內感染的獨立危險因素。見表7。

表7 神經外科術后顱內感染的多因素logistic回歸分析結果Table 7 Multivariate logistic regression analysis of the risk factors for neurosurgical postoperative intracranial infection

3 討論

近年來隨著科學技術的發展進步，神經外科手術也有了長足進步，然而由于神經外科手術難度大、手術時間偏長、腦組織直接暴露在外部環境中，以及術中植入物的增多，各種原因導致術后的顱內感染仍舊是神經外科醫師面臨的一道不可逾越的難關[8]。本研究旨在通過研究近年術后腦脊液培養結果及藥敏情況，為臨床早期診治提供更為可靠的抗生素使用依據。

本研究結果顯示，近5年來我院神經外科術后顱內感染發生率為6.9%（587/8 470），國內其他研究為3.19%～12.32%[4，9-10]，而行開顱手術后顱內感染發生率為3.6%～14.7%[11-12]，行顱內腫瘤術后顱內感染發生率為4.1%～13.8%[13-14]，主要細菌分布以革蘭陽性菌為主，致病菌多為凝固酶陰性葡萄球菌，可能與手術器械及手術過程中無菌過程不完善，以及術后患者切口護理不當有關。革蘭陰性菌以鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌為主。革蘭陽性菌及革蘭陰性菌對替加環素的敏感率均為100%，革蘭陽性菌對萬古霉素、利奈唑胺的敏感率為100%，與目前臨床考慮顱內感染時的一般經驗性用藥基本一致[15]。我院的腦脊液培養結果為陽性時會在2 d內再次行腰椎穿刺術復檢腦脊液，從而排除因操作不當導致的腦脊液污染。本研究擬通過分析術后顱內感染的相關危險因素，以達到進一步預防顱內感染的目的。本研究發現幕下病變、術后腦脊液漏、引流管放置時長（≥3 d）是術后發生顱內感染的獨立危險因素，與趙航等[16]研究相似，提示通過加強手術管理，如嚴格外科洗手流程，充分消毒皮膚，術中嚴密縫合硬腦膜等，可以進一步降低術后顱內感染的風險，改善患者預后。

在神經外科術后考慮顱內感染時，臨床上早期診斷多是經驗性的，常常依據以往的病原體培養結果來推斷感染類型以制定用藥的方案，而對于顱內感染的早期診斷，目前診斷的金標準仍是病原學培養，其他臨床常用的方法主要有腦脊液常規、涂片等。吳先華等[17]研究發現，降鈣素原在開顱術后顱內感染的診斷特異性更好，將2～10 μg/L作為腦脊液中降鈣素原臨界值有助于鑒別細菌性和非細菌性的顱內感染；蘇新森等[18]發現MRI增強掃描聯合DWI對診斷顱內感染也有一定的臨床價值，其符合率為73%（11/15）。近年來研究發現宏基因組二代測序技術（mNGS）具有檢測率高、檢測速度快等優點，是一種新的基于基因組學的病原體檢測技術[19]，mNGS檢測感染性腦炎與腦膜炎時較傳統的病原學檢測方法靈敏度更好[20]。因此在以后的臨床工作中可以綜合利用多種診斷方法來指導顱內感染的早期診治。

本研究分析了近年來顱內感染的病原體變化、耐藥情況及相關危險因素，但是存在以下局限性：①本研究為單中心、小樣本的回顧性研究，在研究設計上存在一定的局限性；②術后考慮顱內感染時會早期經驗性使用抗生素，導致腦脊液培養陽性率較低，統計病原體變遷數據存在誤差；③本研究僅對腦脊液培養陽性的病例進行腦脊液常規分析，樣本代表性較差。

總之，目前仍尚待開展前瞻性、多中心、大樣本臨床試驗進一步研究顱內感染的相關病原體分布、變遷及耐藥性分析，臨床早期診治術后顱內感染需要更多的研究來進行證實指導。