積雪苷聯合二氧化碳點陣激光治療病理性瘢痕療效及安全性Meta 分析

劉文靜 陳旭林

（1 安徽中醫藥大學研究生院 合肥 230000；2 安徽醫科大學第一附屬醫院 合肥 230000）

病理性瘢痕是人體在創傷后組織修復過程中的必然產物，任何創傷的愈合均伴有不同程度的病理性瘢痕形成。截至目前病理性瘢痕的發生、發展機制尚未完全闡明，但其出現不僅嚴重損害了患者的外觀，同時也為患者的心理、生活質量帶來了負面影響[1]。近年來隨著醫療技術的發展，點陣激光已逐漸成為治療病理性瘢痕的首選手段，但其治療后可能存在色素沉著、感染性膿皰、疼痛等不良反應，不利于患者預后[2]。基于此，本研究通過Meta 分析方法對積雪苷聯合二氧化碳點陣激光治療病理性瘢痕的臨床療效、安全性及不良反應進行系統評價，以期為中西醫結合治療病理性瘢痕提供循證醫學證據。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 通過計算機檢索萬方、維普、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、Web of Science、Cochrane 及Pubmed 數據庫。采用主題詞與自由詞結合的方式，根據數據庫的不同靈活使用檢索式，中文檢索詞為積雪苷片、積雪苷霜、積雪苷軟膏、CO2點陣激光、點陣激光、激光、病理性瘢痕、疤痕、皮膚瘢痕等。英文檢索詞為Asiaticoside、CO2Fractional Laser、Fractional Laser、Scar、Cicatrix、Corneal Injuries、Gliosis 等。檢索時間范圍為建庫起至2022年3月。

1.2 納入與排除標準 納入標準：研究對象符合皮膚病理性瘢痕的診斷標準（參照2009年《皮膚性病學》[3]相關診斷）；研究類型為隨機對照試驗（RCT）；干預措施，對照組單用二氧化碳點陣激光治療，試驗組在對照組基礎上聯合積雪苷制劑治療。排除標準：不符合納入標準的文獻；研究設計較簡單或方案不科學的文獻；積雪苷或激光的療程及劑量不明確；無法提取結局指標。

1.3 結局指標 包括：（1）總有效率參照《美容整形外科》[4]中相關診斷標準；（2） 溫哥華瘢痕量表（Vancouver Scar Scale, VSS）評分；（3）瘢痕去除權重評分（Acne Scar Weight Score,ECCA）；（4）瘢痕厚度；（5）柔軟度；（6）血管分布情況；（7）不良反應，如色素沉著、感染性膿皰、疼痛等。

1.4 文獻篩選及數據提取 由兩名工作人員獨立進行數據提取，完成后進行核對。若出現分歧則進行討論解決，必要時由第三名獨立工作人員進行裁決。數據提取的基礎性資料包括：第一作者、發表時間、年齡、治療持續時間、積雪苷劑型、瘢痕類型、研究類型、干預措施、結局指標等。

1.5 文獻質量與偏倚風險評價 采用Cochrane 風險評估手冊進行文獻質量評估及偏倚風險評價，評價內容包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚及其他偏移等。且至少有兩名獨立研究者進行文獻質量與偏移風險評價。

1.6 統計學方法 運用Revman 5.4 軟件進行數據統計分析。納入研究前先根據Q檢驗及I2檢驗方法進行數據的異質性檢驗，若P＞0.1 或I2≤50%，則提示異質性較小，采用固定效應模型；若P≤0.1 或I2＞50%，則提示異質性較大，采用隨機效應模型，同時運用亞組分型或敏感性分析進行異質性來源的解釋。其中二分類變量采用相對危險度（RR）、連續型變量采用均數差（MD）作為效應值進行分析，同時二者均采用95%作為置信區間（Confidence Interval,CI）。若納入研究數≥10 項，則繪制漏斗圖分析發表偏移。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 從數據庫檢索文獻經查重及根據納入與排除標準、非RCT 研究剔除后，最終納入RCT 研究共11 篇文獻，總計772例患者。試驗組388例，對照組384例。篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征 共納入11 篇文獻[5～15]。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

圖1 文獻篩選流程及結果

2.3 納入文獻質量評價 納入的11 篇文獻中有5篇[5，10，12～13，15]采用隨機數字表法，所有文獻均未提及盲法及分配隱藏；有1 篇文獻[12]組間缺失的人數和原因不平衡，有3 篇文獻[7，11，15]未報告預先設定的所有結局指標，文獻質量普遍偏低。見圖2、圖3。

圖2 偏移風險條形圖

圖3 偏移風險總結圖

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 總有效 率 共納入10 項研究[5～9，11～15]，共702例患者，試驗組353例，對照組349例，經異質性檢驗提示無異質性（P=0.96，I2＝0%），因此采用固定效應模型進行合并，Meta 分析結果顯示RR 值及95%CI 為1.26（1.15，1.37），差異有統計學意義（Z＝5.10，P＜0.000 01）。見圖4。表明積雪苷聯合二氧化碳點陣激光可以明顯提升病理性瘢痕總有效率。

圖4 兩組總有效率Meta 分析森林圖

2.4.2 VSS 評分 共納入3 項研究[8，10，12]，共170例患者，試驗組86例，對照組84例，經異質性檢驗提示有高度異質性（P＜0.000 1，I2＝91%），因此采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示MD 值及95%CI為-1.94（-3.85，-0.02），差異無統計學意義（Z＝1.98，P＝0.05）。見圖5。表明積雪苷聯合二氧化碳點陣激光并不能改善病理性瘢痕患者的VSS 評分。

圖5 兩組VSS 評分Meta 分析森林圖

2.4.3 ECCA 評 分 共納入5 項研 究[5～6，9，11，14]，共336例患者，試驗組169例，對照組167例，經異質性檢驗提示異質性較低（P=0.10，I2＝48%），因此采用固定效應模型進行合并。Meta 分析結果顯示MD值及95%CI 為-4.37（-7.23，-1.50），差異有統計學意義（Z＝2.99，P=0.003）。見圖6。表明積雪苷聯合二氧化碳點陣激光可以顯著改善病理性瘢痕患者的ECCA 評分。

圖6 兩組ECCA 評分Meta 分析森林圖

2.4.4 病理性瘢痕厚度 共納入3 項研究[8，10，13]，共206例患者，試驗組103例，對照組103例，經異質性檢驗提示無異質性（P=0.82，I2＝0%），因此采用固定效應模型進行合并。Meta 分析結果顯示MD 值及95%CI 為-0.31（-0.49，-0.12），差異有統計學意義（Z＝3.23，P=0.001）。見圖7。表明積雪苷聯合二氧化碳點陣激光可以顯著降低患者的病理性瘢痕厚度。

圖7 兩組病理性瘢痕厚度Meta 分析森林圖

2.4.5 柔軟度 共納入3 項研究[8，10，13]，共206例患者，試驗組103例，對照組103例，經異質性檢驗提示無異質性（P=0.51，I2＝0%），因此采用固定效應模型進行合并。Meta 分析結果顯示MD 值及95%CI為-0.33（-0.49，-0.17），差異有統計學意義（Z＝4.03，P＜0.000 1）。見圖8。表明積雪苷聯合二氧化碳點陣激光可以顯著改善病理性瘢痕的柔軟度。

圖8 兩組病理性瘢痕柔軟度Meta 分析森林圖

2.4.6 血管分布 共納入3 項研究[8，10，13]，共206例患者，試驗組103例，對照組103例，經異質性檢驗提示無異質性（P=0.69，I2＝0%），因此采用固定效應模型進行合并。Meta 分析結果顯示MD 值及95%CI為-0.22（-0.35，-0.08），差異有統計學意義（Z＝3.14，P=0.002）。見圖9。表明積雪苷聯合二氧化碳點陣激光可以顯著改善病理性瘢痕的血管分布。

圖9 兩組病理性瘢痕血管分布Meta 分析森林圖

2.4.7 不良 反應 納入的文獻中有9 項[5～9，12～15]研究報告了不良反應的發生，分別包括色素沉著、感染性膿皰、疼痛，經異質性檢驗顯示各項異質性均較小，故采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示試驗組色素沉著[RR=0.22，95%CI：（0.10，0.52），P=0.000 4）]優于對照組，差異有統計學意義。而兩組感染性膿皰[RR=0.38，95%CI：（0.14，0.98），P=0.05）]、疼痛評分[RR=0.57，95%CI：（0.17，1.92），P=0.36）] 癥狀比較，差異無統計學意義。見表2。表明運用積雪苷聯合二氧化碳點陣激光可以減少皮膚病理性瘢痕患者色素沉著不良反應的發生率，且不會增加感染性膿皰與疼痛的發生率。

表2 兩組不良反應對比的Meta 分析

2.5 敏感性分析 對異質性檢驗中P≤0.1 或I2＞50%的研究運用去除單項研究法進行敏感性分析，如在VSS 評分中周玲等[12]的研究可能是異質性的來源，當剔除后，異質性明顯降低（I2從91%降到了0%），且最終結論發生了改變。由于納入研究較少，無法進行亞組分析，還需要更多的RCT 研究去證實積雪苷聯合二氧化碳點陣激光是否可以改善患者VSS 評分。

2.6 發表偏倚 對于研究數≥10 項的研究進行漏斗圖繪制評價發表偏倚，納入的文獻中共有10 篇文獻[5～9，11～15]報告了總有效率，因此針對總有效率進行漏斗圖的繪制。見圖10。結果顯示漏斗圖左右大小基本對稱，表明發表偏倚大致穩定。

圖10 總有效率發表偏倚檢驗的漏斗圖分析

3 討論

病理性瘢痕是人體創傷后組織修復過程中的必然產物，任何創傷的愈合均伴有不同程度的病理性瘢痕形成。病理性瘢痕的出現不僅影響患者的外觀，而且重要部分的瘢痕如面部瘢痕也會給患者的心理、生活質量帶來負面影響。目前，臨床上治療病理性瘢痕的方法較多，如藥物、手術、外部壓力療法等，均有一定的療效，但也各有局限性。藥物的長期應用，手術帶來的費用以及二次創傷，壓力療法帶來的不適使患者的依從性下降等[16]，使得病理性瘢痕的治療不能達到令人滿意的效果。近年來隨著科技以及醫療技術的進步，點陣激光因其療效好、痛苦少、患者滿意度高，已逐漸成為治療病理性瘢痕的首選手段，但其治療后可能存在色素沉著、疼痛等不良反應。積雪苷是一種從積雪草中提煉而成的藥物，可以起到預防色素沉著、消腫解毒、抑制纖維細胞增生的功效[17～18]，積雪苷聯合二氧化碳點陣激光為中西醫結合治療病理性瘢痕提供了一種全新的方法。

本研究運用Meta 分析的方法系統評價了運用積雪苷聯合二氧化碳點陣激光治療病理性瘢痕的有效性、安全性，結果顯示積雪苷聯合二氧化碳點陣激光治療可較單純點陣激光治療提高瘢痕治療的總有效率[RR=1.26，95%CI：（1.15，1.37）]、改善ECCA 評分[MD=-4.37，95%CI：（-7.23，-1.50）]、減少瘢痕厚度[MD=-0.31，95%CI：（-0.49，-0.12）]、改善瘢痕柔軟度[MD=-0.33，95% CI：（-0.49，-0.17）] 及 血 管 分 布[MD=-0.22，95%CI：（-0.35，-0.08）]，還可以降低色素沉著[RR=0.22，95%CI：（0.10，0.52）]的發生風險，且不會增加不良反應的發生。表明運用積雪苷聯合二氧化碳點陣激光治療病理性瘢痕具有較好的療效及安全性。

然而，本研究存在以下不足：（1）納入關于積雪苷聯合二氧化碳點陣激光對比單用點陣激光的研究數量不夠多，小樣本量的研究占多數，影響結果的可靠性和真實性；（2）納入的文獻均為中文文獻，質量普遍較低；（3）部分研究并未報告隨機分組的方法，其中非自身對照的實驗可能存在較高的選擇偏倚風險。

綜上所述，運用積雪苷聯合二氧化碳點陣激光治療病理性瘢痕有較好的有效性、安全性，且并不會增加不良反應的發生率。但仍需更多高質量、大樣本的RCT 研究證實積雪苷聯合二氧化碳點陣激光治療病理性瘢痕的療效及安全性，為中西醫聯合治療病理性瘢痕提供更加可靠的循證醫學證據。