淄博市中心醫院靜脈藥物配置中心對兒科不合格處方分析與干預

呂飛飛 呂昌亮 張盼盼 高 婕

山東省淄博市中心醫院藥學部靜脈用藥調配科，山東淄博 255000

靜脈藥物配置中心（pharmacy intravenous admixture service，PIVAS）是指醫療機構藥學部門根據醫師處方或用藥處方，經藥師進行適宜性審核，由藥學專業技術人員按照無菌操作要求，在潔凈環境下對靜脈用藥物進行加藥混合調配，使其成為可供臨床直接靜脈輸注使用的成品輸液操作過程。經驗表明，PIVAS在保障靜脈用藥安全、增強職業防護、提高護理質量、降低醫療成本、促進臨床藥學發展等方面發揮著極其重要的作用。淄博市中心醫院PIVAS 目前承擔全院靜脈處方審核與調配工作，而兒科處方審核工作是重中之重，兒科是一個特殊的用藥群體，身體各個系統發育不完全，藥物在體內的過程與成人存在著較大的差異。不合理用藥可導致藥品不良反應的發生，而兒童藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）具有臨床情況復雜，癥狀多樣，涉及多種藥品的特點，應引起重視。加強藥學干預可提高兒科用藥使用合理性、規范性，以預防和減少相關ADR，更好地保障醫療安全，維護患兒權益。

1 資料與方法

1.1 一般資料

整理統計淄博市中心醫院PIVAS 兒科2021年1月1日至6月1日的不合格處方。納入標準：涉及劑量范圍、配伍濃度、給藥途徑、藥物禁忌、兒童用藥、相互作用、重復用藥等類剔的不合格處方。排除標準：醫生因疏忽導致輸入錯誤處方。統計期間共審核處方16 086 條，不合格處方共計2254 條。

1.2 方法

收集整理不合格處方數據，判定標準主要依據《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》、《新編藥物學》、《中國醫師藥師臨床用藥指南》和藥品說明書，并結合使用美康合理用藥軟件。不合格處方類別包括劑量范圍、配伍濃度、給藥途徑、藥物禁忌、兒童用藥、相互作用、重復用藥等，而對于醫生因疏忽導致輸入錯誤的處方不進行統計。期間PIVAS 藥師通過多項措施對不合格處方進行干預，分析1月至5月不合格處方發生率變化趨勢，評估干預效果。

1.3 觀察指標

①統計各類別不合格處方數量及所占百分比；②統計期間每月不合格處方數量、所占百分比及變化趨勢、藥師干預成功百分比。

1.4 統計學方法

采用Excel 軟件對數據進行分類排序計算，并采用描述性方法對不合格處方進行分析。

2 結果

2.1 不合格處方分類及所占比例

統計期間共審核處方16086 條，不合格處方共計2254 條，不合格處方占比為14.01%，其中劑量范圍所占比例最大，為66.28%，其次為配伍濃度，所占比例為17.21%，重復用藥所占比例最小，僅為0.09%（表1）。

表1 不合格處方分類情況

2.2 處方干預結果

為評價藥師對不合格處方干預效果，PIVAS 對2021年1月至5月不合格處方分別進行統計（表2）。由表中數據可見，不合格處方比例呈下降趨勢，由19.50%下降至8.91%。藥師干預成功率平均為99.58%，據統計，在配伍濃度、給藥途徑、藥物禁忌、兒童用藥、相互作用、重復用藥方面，藥師干預成功率為100.00%。

表2 每月不合格處方及干預成功率

3 討論

3.1 不合格處方具體分析

3.1.1 劑量范圍 注射用頭孢米諾鈉超過每次常用量問題最為常見，占劑量范圍比例約為29.65%，依據說明書，1月以上兒童推薦每次20 mg/kg，3～4 次/d，而臨床醫生習慣2 次/d 使用，因考慮患者為兒童特殊人群，減少用藥次數，可增加患者依從性，這一方面原因同樣來自于患兒家屬，家屬往往難以接受3～4 次/d 用藥頻次。但從個案報道可以看出頭孢米諾鈉的ADR 與用藥時間、用藥量密切相關，單次劑量越大，用藥時間越長發生的幾率越高，程度越嚴重。根據抗菌藥物的分類，頭孢米諾鈉屬于時間依賴性藥物，該治療方法，不僅達不到預期的抗菌治療效果，甚至導致不良反應發生率的增高，無法保證患者的用藥安全。ADR 舉例：淄博市中心醫院某患兒，咳嗽7 d，間斷發熱6 d，體重16 kg，給予頭孢米諾0.6 g+5%葡萄糖注射液50 ml 靜脈滴注，2 次/d，單次給予劑量為說明書推薦劑量2 倍，頭孢米諾輸注約15 min 后頭面部及軀干出現大片紅色皮疹，伴瘙癢，家長自訴口服氯雷他定5 ml 后約1 h 癥狀緩解。患兒皮試過程未有異常，且輸注過程中滴注速度符合要求，考慮與單次劑量過大有關。

維生素C 注射液患兒每日用量為400 mg，根據說明書要求，小兒推薦每日不超過300 mg，分次注射。有文獻報道，維生素C 注射液應嚴格掌握適宜劑量和稀釋濃度，避免發生嚴重的不良反應事件。鹽酸氨溴索注射液（進口）超過每次常用量，根據說明書要求，6～12 歲兒童：2～3 次/d，15 mg/次；2～6 歲兒童：3次/d，7.5 mg/次；2 歲以下兒童：2 次/d，7.5 mg/次。淄博市中心醫院兒科存在2 歲以下及2～6 歲每次使用15 mg 的情況，鹽酸氨溴索在上市后安全性監測中有嚴重過敏性休克的報告，根據2012年國家食品藥品監督管理總局發布的藥品不良反應信息通報中有關鹽酸氨溴索注射劑的嚴重過敏反應，在兒童嚴重不良反應事件的病例報告中，用藥劑量超出鹽酸氨溴索劑量范圍的病例占比高達64.56%。因此，鹽酸氨溴索注射液超劑量范圍使用的問題應引起足夠的重視。熱毒寧注射液超過每次常用量，說明書11～13 歲推薦每次15 ml，而淄博市中心醫院多次出現使用20 ml 劑量的情況，根據王絢等研究，患者心血管系統和神經系統的ADR 發生的危險性會隨著熱毒寧注射液劑量的增大而增大。鹽酸昂丹司瓊注射液說明書推薦兒童每次用量≤4 mg，淄博市中心醫院兒科超過規定每次常用量，本藥過量可引起突然失明、嚴重便秘、低血壓、暈厥、伴Ⅱ度房室傳導阻滯的血管迷走神經性反應、5-HT 綜合征癥狀。注射用鹽酸萬古霉素超過每日常用量，1月以上兒童推薦每日40～60 mg/kg，該院患者往往超過最大推薦劑量60 mg/（kg·d），藥物過量可引起不良反應增加，特別是耳毒性和腎毒性。但有報道注射用鹽酸萬古霉素超過最大推薦劑量時，可使谷濃度達標率更高，且不增加腎毒性的發生風險。

3.1.2 配伍濃度 痰熱清注射液與5%葡萄糖注射液的配伍濃度個別在0.13～0.2 ml/ml，超過說明書推薦濃度0.1 ml/ml。痰熱清注射液中藥成分復雜，容易誘發各種超敏反應，應嚴格按照說明書要求進行稀釋，避免出現濃度過高或過低。注射用鹽酸萬古霉素與5%葡萄糖注射液的配伍濃度10 mg/ml，超過說明書推薦濃度5 mg/ml。根據文獻報道，高濃度萬古霉素可導致腎損傷。頭孢吡肟超過說明書推薦的最大濃度40 mg/ml，分別為150 mg/ml 和167 mg/ml；藥物稀釋濃度高，易導致不溶性微粒的增加，增加不良反應發生率，危害患者健康。西咪替丁注射液說明書推薦濃度0.8 mg/ml，淄博市中心醫院兒科藥物使用濃度多為0.9～3 mg/ml，藥物濃度過高。柔紅霉素與0.9%氯化鈉注射液的配伍濃度0.22 mg/ml，超過說明書推薦濃度0.08 mg/ml，藥物濃度過高，易引起血管疼痛、靜脈炎和形成血栓，增加心臟和骨髓毒性反應。

3.1.3 給藥途徑 維生素K注射液用于靜滴，根據楊國輝等報道，維生素K靜脈滴注給藥途徑不良反應發生率最高，注射用乳糖酸紅霉素用于靜注，該給藥途徑會增加靜脈刺激性和注射部位的疼痛，降低患者耐受力，并增加不良反應發生率。甲鈷胺注射液（國產）用于靜滴。甲鈷胺因結構特點，對光照極為敏感，靜脈滴注給藥在調配過程中有較長的時間和較大的體積暴露于光照下，使藥物降解增加。注射用鹽酸頭孢吡肟用于靜注，注射用亞胺培南西司他丁鈉（國產）用于靜注，該兩種藥物未有證明可用于靜脈注射，且注射用亞胺培南西司他丁鈉要求靜脈滴注液的終濃度為5 mg/ml，頭孢吡肟推薦的最大濃度40 mg/ml。地西泮注射液用于灌腸，注射用矛頭蝮蛇血凝酶用于口服，咪達唑侖注射液用于灌腸均屬于給藥途徑不適宜。

3.1.4 兒童用藥 4 例地西泮注射液用于肌內注射，地西泮注射液含苯甲醇，苯甲醇具有局部止痛和防腐作用，加入注射劑中，可減輕注射區疼痛，但反復注射含有苯甲醇的注射液，可引起兒童臀肌攣縮癥，造成兒童姿勢和步態異常，影響兒童正常發育，嚴重可引起殘疾，因此，肌內注射時禁用于兒童。3 例兒童開具唑來膦酸注射液處方，兒童使用該藥安全性和有效性尚不明確，且本藥可能增加下頜骨損傷、骨骼肌肉損傷、食道損傷、腎功能損傷發生的風險，不推薦用于兒童。1 例熱毒寧注射液應用于2 歲以下兒童，1 例喜炎平注射液應用于1 歲以下兒童，說明書中明確規定該兩種藥物禁用的最小使用年齡。熱毒寧注射液中綠原酸成分及其異構體易于導致ADR 的發生，喜炎平注射液因含有多種蛋白質成分，在血液中以半抗原的形式與血漿蛋白結合，通過激活補體和活化炎癥細胞，進而釋放大量的組胺導致ADR 的發生，且中成藥注射劑穩定性差靜脈用藥更易引發ADR。2 例利奈唑胺葡萄糖注射液用于患有中樞神經系統感染的兒童，根據藥動力學資料顯示，給予單劑或多劑利奈唑胺后，腦脊液中的藥物濃度差異較大，并不能保證達到或維持腦脊液的治療濃度，因此，不推薦利奈唑胺經驗性用于兒童患者的中樞神經系統感染。3 例奧氮平片（4+7）用于18 歲以下兒童，國內資料不推薦用于18歲以下兒童，一項青少年用藥的短期研究顯示，本藥可導致青少年出現相對于成人更大程度的體重增加、脂質和催乳素改變。2 例阿司匹林腸溶片（進口）用于發熱性疾病的兒童，兒童患者不應使用本藥，因可能引起Reye 綜合征。

3.1.5 藥物禁忌 8 例患者臨床診斷為消化道出血，活動性消化道出血或有既往復發出血史，醫生為患者開具布洛芬注射液。布洛芬注射液屬非甾體抗炎藥，可能增加嚴重胃腸道不良事件風險，包括出血、潰瘍、胃或腸穿孔，其可能是致命的，屬該類藥物禁忌證。31例患者臨床診斷為糖尿病性酮癥酸中毒，未控制的糖尿病酮癥酸中毒，醫生選擇藥物溶媒時選擇10%葡萄糖注射液或5%葡萄糖注射液，該類處方會加重患者的酮癥酸中毒癥狀。1 例患者臨床診斷為重癥肺炎，醫生為患者開具注射用巴比妥鈉，該藥為長效巴比妥類鎮靜催眠藥，可抑制呼吸系統，過量時可麻痹延髓呼吸中樞致死，因此，嚴重肺部疾病時禁用注射用苯巴比妥鈉。

3.1.6 相互作用 13 例注射用乳糖酸紅霉素與注射用美洛西林鈉合并使用，乳糖酸紅霉素作用于細菌核糖體50S 亞單位，通過阻斷轉肽作用及mRNA 位移而抑制細菌蛋白質的合成，屬于抑菌劑，美洛西林鈉通過與青霉素結合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）結合，干擾細菌細胞壁的合成而起到抗菌作用，屬于殺菌劑，乳糖酸紅霉素可能干擾注射用美洛西林鈉的殺菌活性，在治療腦膜炎或急需殺菌藥的嚴重感染時，不宜合用兩藥。

3.1.7 重復用藥 1 例患者同時使用注射用頭孢曲松鈉（國產）和注射用鹽酸頭孢吡肟，兩種藥物同屬于β-內酰胺類抗生素，1 例患者同時使用注射用阿奇霉素和注射用乳糖酸紅霉素，兩種藥物同屬于大環內酯類抗生素，因兩藥抗菌作用機制相同，同時使用治療作用并無明顯改善，但可增加患者不良反應發生率，增加患者的經濟負擔，處方中此類藥僅推薦使用1 種。

3.2 不合格處方干預措施及必要性

淄博市中心醫院自引進美康合理用藥系統以來，藥師充分利用該系統資源進行加強學習，擴展知識和審核處方，引進前，審方藥師因日常工作繁重，存在錯審漏審的情況，且處方審核時，往往因考慮不全面或業務水平限制導致處方審核相對滯后，存在安全隱患。

PIVAS 通過加強對兒科處方審核，發現問題及時與臨床科室進行溝通，每月對不合格處方進行統計分析，并反饋至臨床，針對所出現的問題追溯到開具處方的醫師進行溝通，認真做好解釋溝通工作。定期舉行藥品合理使用知識講座，藥師定期到兒科進行臨床調研工作，發現解決藥品使用過程中的不足，包括藥品的滴注速度，藥品的儲存方法，是否進行沖管等。此外，PIVAS 充分利用輸液標簽的便利，將藥品使用過程中需要注意的問題通過信息系統維護在輸液標簽上，以引起醫護人員注意，從而全方位保證患兒用藥安全。

兒童是一個特殊的用藥群體，因發育不完善的生理和免疫功能，因此，對藥物的敏感度高，易發生藥品不良反應，兒童的用藥安全是一個不容忽視的問題。PIVAS 通過對兒科不合格處方的統計和分析發現，醫護人員一方面因專業限制，對藥學專業知識掌握有限，一方面因繁重的診療護理工作，缺乏足夠的時間和精力處理審核處方，導致藥品的合理使用方面尚有不足之處，需藥學專業人員嚴格把關，對藥物使用進行全方位的審核。通過規范處方，可糾正不合理行為，減少醫療糾紛和醫療事故的發生，促進藥物合理準確使用，增強彼此信任。

4 小結

兒科不合理用藥問題仍較為嚴峻，主要集中在劑量范圍、配伍濃度以及給藥途徑，可導致不同程度不良反應的發生，甚至威脅患者生命，應引起藥師及醫護人員足夠重視。PIVAS 藥師通過多途徑干預，醫師與藥師充分溝通，加強合作，可有效降低不合格處方比例，促進藥品合理應用，保障患者用藥安全，避免對患者造成不必要的傷害。