老年急性髓系白血病的治療進展

樂麗霞 李丹紅 張思源 胡星月 朱玲玲

牡丹江醫學院附屬紅旗醫院血液科，黑龍江牡丹江 157000

急性髓系白血病 （acute myeloid leukemia，AML）是一種高度異質且復雜的血液系統疾病，其特征在于細胞快速增殖，侵襲性的臨床病程和普遍較高的死亡率。美國國立綜合癌癥網絡指出AML 是老年人的疾病，大約54%的患者年齡≥65 歲，且中位年齡在68～71 歲，且隨著人口老齡化趨勢的不斷加劇，發病率逐年上升。相比年輕的AML 患者，老年AML 患者的體能差、合并癥多、個體差異大，且老年人的心、肺、腎等重要臟器衰退，本身骨髓造血功能明顯衰退，藥物耐受性差，易繼發感染以及不良染色體核型發生率高等，導致預后較差。Genovese 等研究結果發現，在65 歲以上的人群中，有10%的人出現了具有體細胞突變的克隆性造血功能，而在50 歲以下的人群中，只有1%的人出現了這種現象。可檢測到的克隆性擴增最常涉及3 個基因（DNMT3A、ASXL1 和TET2）的體細胞突變，Jaiswal 等報道稱這些基因參與AML 和骨髓增生異常綜合征的發展。老年AML 患者具有高度異質性，故其治療方案多為個體化治療模式。本文將對目前老年AML 患者的治療進展進行介紹。

1 化學治療

1.1 標準化療

對于新診斷為AML 的成年患者，AML 的標準誘導治療方案仍為“3+7”方案（即3 d 的蒽環類藥物聯合7 d 的阿糖胞苷），這一方案已持續應用約50年，緩解率可達60%～80%。然而對于老年AML 患者，因其患者相關因素（如合并癥、老年患者免疫力下降及缺乏看護的社會心理因素等）和疾病相關因素（如不良細胞遺傳學、分子生物學異常以及化療藥物耐藥等）的復雜結果，導致其化療耐受力較差、死亡率較高，即使能夠耐受化療藥物的毒副作用，也難以達到和年輕患者一樣高的緩解率及生存時間。也有研究證明，標準化療能夠提高老年AML 患者的療效，但普遍認為對老年AML 患者需要采取評估策略進行個性化治療，評估為有資格接受強化療的患者可進行標準誘導緩解治療，且接受標準誘導緩解治療的非高危組老年AML 患者的療效明顯優于其他老年AML 患者。故老年AML 患者的最佳治療方案仍有待進一步研究。

1.2 減低強度的化療

對于一些難治復發的AML 患者或一些不適宜強化療的老年AML 患者可選用減低強度的化療來治療。國內外臨床研究尚未給出老年AML 患者某一種最佳的治療方案，但由小劑量阿糖胞苷、阿克拉霉素聯合粒細胞集落刺激因子組成的CAG 方案或小劑量阿糖胞苷、高三尖杉酯堿聯合粒細胞集落刺激因子組成的HAG 方案為老年或難治復發AML 患者提供了治療選擇。阿克拉霉素是一種寡糖蒽環類抗生素抗腫瘤藥，它可以插入DNA 中，并與拓撲異構酶Ⅰ和Ⅱ相互作用，從而抑制DNA 復制和DNA 修復。阿糖胞苷是一種嘧啶類抗代謝藥物，它的主要作用在于有效抑制S 期增殖期細胞活性，抑制DNA 聚合酶合成，從而抑制腫瘤細胞的DNA 合成、復制過程，發揮抗腫瘤效果，多與其他藥物聯合應用治療白血病。粒細胞集落刺激因子受體幾乎表達于所有白血病細胞，它可誘導白血病細胞周期的改變而增強化療藥物的細胞毒作用，提高完全緩解率（complete response，CR）。長期應用G-CSF 可以誘導AML 細胞分化，抑制克隆性白血病細胞的自我更新，同時誘導凋亡。CAG方案是一種小劑量長療程、毒性低、安全性高的化療方案，目前在我國和日本已廣泛應用于治療AML和骨髓增生異常綜合征患者，尤其是高危和老年患者。雖有一定療效，但對于一些不良染色體核型的治療仍不樂觀。

2 靶向治療

2.1 去甲基化藥物

目前，去甲基化藥物是臨床上老年或復發難治的AML 患者常采用的方法，已被列為AML 的一線治療藥物。去甲基化藥物的作用機制是通過抑制DNA甲基轉移酶活性，引起DNA 低甲基化和細胞分化或凋亡來發揮抗腫瘤作用。一項試驗表明，對于≥65歲的AML 患者，與低劑量阿糖胞苷或支持治療相比，地西他濱（Decitabine，DAC）具有更高的緩解率和總生存期（overall survival，OS）改善的趨勢。體外實驗表明，DAC 和阿糖胞苷協同誘導人白血病細胞凋亡。謝月等的研究結果顯示，DAC 治療48 h 后序貫阿糖胞苷，可協同抑制HL60 細胞增殖。這些可能為DAC 聯合阿糖胞苷或以阿糖胞苷為基礎的化療方案治療AML 提供了理論依據。國外有研究者也證實，DAC 聯合標準誘導化療方案在AML 患者中的安全性和可行性。一項前瞻性試驗報告結果顯示，DAC 聯合阿糖胞苷、阿柔比星和粒細胞集落刺激因子方案耐受性好，對老年AML 患者（≥70 歲）具有良好的臨床療效。阿扎胞苷（Azacitidine，AZA）與DAC 二者沒有強烈的交叉耐藥，DAC 治療無效的患者應用AZA 可能有效。Smith 等的回顧性研究表明，與DAC 相比，用AZA治療的中位OS 更長，住院風險較低。

2.2 BCL-2 抑制劑

維奈克拉是近年來國內外研究較多的一種藥物，是一種新的、耐受性良好的治療方案。它是一種口服BCL-2 抑制劑，聯合低劑量阿糖胞苷（low-dose Cytarabine，LDAC）或去甲基化藥物，已被美國食品及藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于不適合強化化療的AML 老年患者的一線治療。在評估維奈克拉與LDAC 或去甲基化藥物聯合的臨床試驗中，使用維奈克拉聯合LDAC 或去甲基化藥物治療的老年患者的CR 和血細胞計數未完全恢復的CR（CRi）分別為54%和67%，中位OS 分別為10.4 個月和17.5 個月，即與評估單一藥物結果相比，聯合用藥更具有優勢。國外研究表明，維奈克拉加地西他濱或阿扎胞苷在老年AML 患者中具有良好的安全性和總體緩解率，該研究結果顯示400 mg 的維奈克拉聯合去甲基化藥物的治療方案，在不適合強化化療的老年AML 患者中，顯示出良好的療效和安全性，CR+CRi 高達73%。

2.3 FLT3 抑制劑

在新診斷的AML 患者中，約有1/3 發生了FLT3突變。對于高白細胞的老年AML 患者，因為他們對化療和HMAs 的反應均較差，經常出現激酶突變，例如FLT3 內部串聯重復，所以常與激酶抑制劑聯合使用。Pacritinib 具有針對FLT3-ITD 和酪氨酸激酶域（tyrosine kinase domain，TKD）突變的體外活性，具有良好的耐受性，并在具有FLT3 突變的患者中聯合化療顯示出初步的抗白血病活性。Sorafenib 和DAC聯合治療產生協同作用，可抑制細胞增殖，激活活性氧（reactive oxygen species，ROS）形成，并最終誘導細胞凋亡。Midostaurin 是FLT3 的有效抑制劑，對表達突變體和WT-FLT3 的細胞表現出抗增殖作用，它通常作為單一藥物給藥時具有良好的耐受性，當與標準誘導化療聯合使用時，血液毒性會大大增加，但與組蛋白去乙酰化酶抑制劑聯合使用時，可能在未獲得嚴重毒性前即可獲得造血干細胞移植的資格。故應針對每位患者進行個體化與聯合治療的選擇。

2.4 異檸檬酸脫氫酶1/2 抑制劑

Ivosidenib 是一種突變的異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1 口服靶向小分子抑制劑，而Enasidenib 是一種IDH 2 抑制劑。Ivosidenib 和Enasidenib 代表了靶向治療老年及復發難治AML 患者的重要進展。兩種藥物均已獲得FDA 批準，分別用于IDH 1 和IDH 2 突變的復發難治AML 患者。有研究對HMAs 聯合IDH 1/2 抑制劑在AML 中的療效和安全性進行了評估，目前已有報道，阿扎胞苷和Ivosi denib 隨著聯合劑量的增加、分化和凋亡增強，但DAC 聯合IDH 1/2 抑制劑的報道較少見。

2.5 組蛋白去乙酰化酶抑制劑

組蛋白去乙酰化酶抑制劑（histone deacetylase in hibitor，HDACis）是一種表觀遺傳抑制劑，研究已顯示，HDACi（例如Panobinostat、Vorinostat 和Tricostatin A）可促進細胞死亡、自噬、凋亡，但這些抑制劑一般不單獨使用，而是多與其他藥物聯合使用。Panobinostat在包括AML 在內的晚期血液惡性腫瘤的早期臨床試驗中，顯示出作為單一藥物的適度作用，也顯示出極低的總體和部分緩解率。而Panobinostat 與DAC 的組合均導致原發性AML 細胞活力顯著降低，且Panobinostat 和AZA 在AML 中的組合獲得了相似的結果，并顯示出體內和體外的協同作用。Ⅰb/Ⅱb 期試驗在新診斷為AML 的老年患者中，將Panobinostat與化學療法相結合，然后維持期單用Panobinostat，結果表明，這是一種安全有效的治療方法。Ⅰ/Ⅱ期吉姆單抗與Vorinostat 和AZA 聯合使用的研究表明，這種三聯組合在患有頑固性或復發性AML 老年患者中應用具有活性。然而，當將Vorinostat 與AZA 聯合使用時，與僅使用AZA 治療的患者相比，AML 患者的OS 并未增加。

3 造血干細胞移植

同種異體造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）一直是難治性AML 患者中最有治愈潛力的治療選擇方案。已發表的數據表明，對于初次完全緩解的高危和中危風險AML 患者，建議使用allo-HSCT，但不建議將其用于低危AML 患者。盡管allo-HSCT 對于AML 患者的治愈率較高，但它與移植相關的發病率和死亡率密切相關。在沒有HLA 匹配的同胞供體的情況下，使用替代供體移植物會增加移植相關的發病率和死亡率的風險和嚴重性。自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT）最初旨在鞏固缺乏同胞供體或不適合allo-HSCT 的AML 患者的緩解。其優點是低的非復發死亡率，以及不存在移植物抗宿主病的風險，但由于缺乏移植物抗白血病效應，較高的復發率可能會抵消這些益處。雖allo-HSCT 仍是針對高危患者的一線治療方法，但是auto-HSCT 再次引起了越來越多的關注。有報告比較了allo-HSCT 和auto-HSCT 的生存率相似，并得出結論認為auto-HSCT 仍應被視為allo-HSCT 的有效替代品，并應在AML 緩解后策略中予以考慮。一項單中心回顧性分析專門研究了對年齡＞65 歲初次完全緩解的AML 患者使用auto-HSCT 鞏固治療的益處和耐受性。與同年齡組未進行auto-HSCT 鞏固治療的患者相比，接受auto-HSCT 鞏固治療的65 歲以上的AML 患者無進展生存期和OS 更長。重要的是，年齡較大的AML 患者接受auto-HSCT 的無進展生存期和OS與65 歲以下患者相當。這些數據表明auto-HSCT是一些老年AML 患者的一種治療選擇。但是，目前缺乏針對老年AML 患者接受auto-HSCT 鞏固治療與鞏固化療或auto-HSCT 相比獲益的前瞻性研究。因此，老年AML 患者進行auto-HSCT 治療仍有待研究。

4 小結

老年AML 患者通常無法通過傳統的化療方案治愈，其治療選擇主要取決于其三大危險因素，如年齡、狀態（包括體能狀態、健康狀態、社會心理狀態、共患病狀態及經濟情況）和細胞遺傳學異常，盡管上述治療的種類及方法繁多，目前的治療效果仍不太理想。大體而言，臨床上，常根據患者的器官功能、身體機能、合并癥等個人狀態決定治療強度，絕大多數患者的治療方案都是減低劑量的。提高老年AML 患者的生活質量，是一直追求的目標。隨著細胞形態學、免疫學、細胞遺傳學和分子生物學等學科的不斷發展以及新型藥物的研究，相信未來老年AML 患者的治療一定會更上一層樓。