蒲公英賽醇保護胃上皮細胞及抗炎作用的研究進展

段惠春 蒲華云

甘肅中醫藥大學第四附屬醫院（甘肅寶石花醫院）消化科，甘肅蘭州 730060

由于社會的發展和飲食的不節制，使大部分年輕人出現睡眠紊亂、不按時休息及進食、精神和工作壓力增大，進一步加速神經和精神因素對胃酸分泌的調節，使得胃黏膜上皮細胞損害性疾病的發病率不斷增加。正常胃黏膜在機體處于應激狀態時會出現損傷，在顯微鏡下可以見到胃黏膜充血、水腫、出血、壞死，導致形成消化性潰瘍。機體在各種應激和刺激狀態下，胃黏膜的損害因素增強，屏障保護功能不斷降低，最后導致機體防御功能下降，導致發生胃黏膜病變。

目前，各種黏膜膜保護劑和質子泵抑制劑對胃黏膜病變的治療取得一定的效果，但在治療過程中常常會伴隨各種不良反應的出現，臨床中最常見的根除幽門螺桿菌的四聯藥物治療中，常使用兩種抗生素加抑酸劑，再聯用鉍劑治療2 周，抗生素的治療劑量大，時間長，就像一把雙刃劍，在殺死幽門螺桿菌的同時也帶來一些其他不良反應問題，從而導致患者的治療依從性差。因此通過相關文獻查詢，找到蒲公英這種中藥，它的副作用更小，治療更簡便，其抗炎作用能根除幽門螺桿菌，同時對胃黏膜起保護作用。由于蒲公英的藥理作用廣泛，才能促使對蒲公英這種傳統中藥的認識不斷的深入。蒲公英在我國資源很豐富，用它作為保護胃上皮細胞及抗炎作用的藥物具有重要的臨床意義。

蒲公英是傳統中藥中最常見的一種世界性藥材，具有廣泛藥理作用，在消化系統方面包括抗炎、保護胃黏膜、抗氧化和抗腫瘤等作用。早在匈牙利、波蘭、德國等國家就有對蒲公英作為藥物進行研究的報道。美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）也已批準蒲公英及其提取物是一類基本上安全的食物及藥物成分。在中國、印度和尼泊爾等國家，蒲公英及其提取物作為抗炎和消化系統的用藥得到了長期使用。近年來，據相關研究報道，中藥蒲公英中含有多種有效活性成分，其中蒲公英賽醇在抗炎及保護胃上皮細胞方面的研究被廣泛關注。本文從不同環節對蒲公英賽醇保護胃上皮細胞的作用及抗炎作用進行系統綜述，期待能夠為該藥的治療作用提供一定的理論基礎。

1 蒲公英賽醇干預信號轉導系統的作用

當患者的胃黏膜上皮細胞受到應激或炎癥等損傷時，做胃鏡時可以在鏡下觀察到正常的胃黏膜部位出現了黏膜表面凹凸不平、水腫、充血等變化，而且表面附有黏液及白苔等滲出物。這些病變部位取活檢后，在病理檢查中發現中性粒細胞浸潤，它是一種炎癥細胞，代表炎癥活動的敏感指標之一，這種炎癥細胞在組織損傷或病原體的刺激下，能夠產生不同的炎癥細胞因子，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factors-α，TNF-α）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、一氧化氮（nitric oxide，NO）等，它們能夠促進一系列炎癥反應的發生。這些細胞因子被認為是在巨噬細胞受到刺激后產生的炎癥細胞，它們能夠釋放或者活化多種炎癥信號分子，從而進一步完成它們各自執行的功能，需要通過借助信號通路中信號轉導系統來完成這些功能。炎癥反應介導的信號通路常見于兩種形式，一種是腺嘌呤核糖核苷酸（adenosine monophosphate，AMP）激活的蛋白激酶（AMP activated protein kinase，AMPK）信號轉導通路，另一種是絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPKs）信號轉導通路，它們參與著調節炎癥信號通路的作用，它們之間通過各自不同的路徑和方法，相互調控，相互影響，構成復雜的網絡系統，起到調節細胞信號轉導的作用。蒲公英賽醇間接抑制了AMPK 及MAPKs這兩種信號轉導途徑，調控炎癥信號通路，具有一定的抗炎作用。因此，本研究認為AMPK 及MAPKs 兩種信號通路有望成為治療各種感染性疾病及胃上皮細胞損傷的新靶點，需要進行進一步的基礎實驗及臨床試驗來證明此推斷。

1.1 蒲公英賽醇對AMPK 活化的影響

AMPK 即AMP 依賴的蛋白激酶，它是一種重要的激酶，主要對能量的穩態進行調控，同時調節真核生物細胞和有機體的代謝，具有監管細胞輸入和輸出的能力，使分解代謝增加，合成代謝減少，腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）消耗減少，ATP 合成增加，從而使能量平衡得以維持，維持細胞生理活動的平穩運轉。同時，AMPK 參與多種信號傳導通路的形成，營養缺乏、缺氧、應激等因素能降低ATP 的濃度水平，使5′-AMP 的濃度增高，而5′-AMP 和AMPK 的γ 亞基相互作用，能夠激活AMPK。一些小分子變構激活劑的藥物和AMP 仿制藥5-氨基咪唑-4-羧基酰胺核苷酸（5-aminoimidazole-4-carboxylamide nucleotides，AICAR）也能激活AMPK。AICAR 是腺苷的類似物，主要作用是激活AMPK。Pu 等通過建立在乙醇誘導下的胃黏膜上皮細胞（GES-1 細胞）損傷的模型，用AICAR 激活AMPK，然后用蒲公英賽醇干預受損胃黏膜細胞后，細胞周期延長，增強了細胞增殖，說明蒲公英賽醇干預了AMPK 活化過程。

1.2 蒲公英賽醇對MAPKs 活化的影響

MAPKs 的主要作用是將細胞表面的各種信號傳導到細胞核的內部，同時它能對細胞的分化和生長起著一定的調節作用，而且參與了細胞炎癥反應、環境的應激適應等過程。機體內許多的生理活動都受它們的調控，如炎癥反應、細胞凋亡、腫瘤細胞的侵襲和轉移等。有相關研究報道，在細胞因子的形成和炎癥反應過程中，MAPKs 信號通路起著很大的作用。楚愛景等通過實驗大鼠發現，蒲公英賽醇可降低脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導炎癥大鼠的一氧化氮合酶（induced nitric oxide synthase，iNOS）和誘導型環氧合酶2（induced cyclooxygenase-2，COX-2）mRNA 表達，從而使MAPKs 的信號通路被抑制，一些促炎細胞因子被抑制，病變過程中炎癥因子的水平降低，從而發揮抗炎作用。這也表明蒲公英賽醇能夠抑制炎癥反應的MAPKs 信號通路，起到抗炎作用。

2 蒲公英賽醇作用于誘導型炎癥相關酶類

誘導型炎癥相關酶類是一類在正常的組織中表達很少的成分，只有當發生炎癥反應時，細胞受到一些炎癥因子的刺激，一些酶類在這個過程中被誘導而產生，才能夠大量表達。最常見的有兩種類型，一種是iNOS，它是一種同工酶。另一類是COX-2，它能生成前列腺素，導致炎癥反應。它們是與細菌LPS 刺激相關的最重要的酶類。Lin 等通過建立誘導的大鼠模型發現，iNOS 和COX-2 是誘導炎癥發生的必要條件，研究表明，蒲公英賽醇在炎癥相關誘導酶類過程中能發揮一定的作用。

2.1 蒲公英賽醇抑制iNOS 的合成

iNOS 與先天免疫密切相關，具有各種抗炎及抗病毒活性。iNOS 基因表達受調控于各種信號途徑，在正常情況下很少表達，只有在炎癥反應被誘導的條件下，才能產生過量NO 而表達，最后導致級聯樣炎癥反應，進一步引起各種疾病的發生。Zhang 等通過小鼠的腹腔單核巨噬細胞白血病細胞，在進行一些體外實驗的時候發現，蒲公英賽醇能夠抑制LPS 誘導炎癥小鼠刺激單核巨噬細胞對iNOS 的合成，同時其底物的表達不受iNOS 影響。逆轉錄-聚合酶鏈反應（reverse transcription-polymerase chain reaction，RTPCR）實驗表明，蒲公英賽醇可顯著下調通過LPS 誘導的iNOS，這也表明蒲公英賽醇抑制了iNOS 的合成，iNOS 及其產物通過MAPKs、AMPK 等一些信號途徑通路，與其他相關炎癥介質信號通路，共同形成了炎癥網絡系統。

2.2 蒲公英賽醇對COX-2 的影響

COX-2 即誘導型環氧合酶，當細胞受到炎癥等刺激時，其在炎癥細胞中的表達水平可升高至正常水平的10～80 倍，使炎癥部位的前列腺素含量明顯的增加，進一步導致組織損傷和炎癥反應。因此COX-2 這種誘導型合酶是與炎癥反應有一定關聯性，它對各種炎癥介質和一系列細胞因子能夠快速應答，是炎癥發生的重要分子之一。COX-2 的催化產物為前列腺素E（prostaglandin E，PGE），通過產生不同的前列腺素發揮促進炎癥的作用，COX-2 可在炎癥因子的作用下被刺激而激活其表達，從而合成可以介導炎癥反應的PGE。Echizen 等在誘導的小鼠胃癌模型中以COX-2/PGE信號通路的方式表達，COX-2 與其催化產物前列腺素有一定相關性，而蒲公英賽醇能夠抑制COX-2/PGE炎癥通路，抑制炎癥微環境，進一步表明了蒲公英賽醇的抗炎作用。

3 蒲公英賽醇調節細胞因子的作用

細胞因子是指由免疫細胞和某些非免疫細胞經刺激而合成并分泌的一類生物活性分子，它們介導免疫細胞之間的信息交換與相互調節，參與免疫應答和炎癥反應過程。細胞因子主要在炎癥發生的過程被大量的產生，它能夠通過直接介導的炎癥反應而引起各組織器官的損傷。細胞因子來自不同的組織細胞，以近距離調節為主，具有半衰期短、多效（重疊）性、網絡性、拮抗性、時效性、協同性等共同特性，調節復雜的細胞因子網絡，參與人體各種病理及生理功能。細胞因子生物學功能的發揮主要通過與細胞表面相應的細胞因子受體結合而作用。近年來，有研究顯示，蒲公英賽醇參與一些免疫應答與免疫調節，有助于從分子水平闡明免疫調節的機理，具有非常廣闊的應用前景。

3.1 蒲公英賽醇對TNF-α 的作用

TNF-α 是巨噬細胞被LPS 刺激后所產生的一種細胞因子?；罨腡 細胞、自然殺傷細胞（natural killer cell，NK cell）和肥大細胞均能產生TNF-α，它能夠進入血液循環，成為細菌抗炎反應的主要調節者之一。此時，TNF-α 成為熱原質，引起發熱并誘導合成并釋放大量急性期蛋白，另外誘導白細胞介素1（interleukin-1，IL-1）及IL-6 的分泌，并且與它們協同作用，共同促進細胞免疫和體液免疫應答。Khanra 等通過建立大鼠急性炎癥致右足腫脹模型發現，蒲公英賽醇可以上調IL-1、IL-6、IL-12 和TNF-α 水平，通過抑制NF-κB信號通路使COX-2 和iNOS 表達顯著下調，說明蒲公英賽醇可能通過上調TNF-α 水平而減輕急性炎癥反應。

3.2 蒲公英賽醇對IL-6 的影響

IL-6 是一種多肽，由多種細胞所產生如單核/巨噬細胞、活化的T 和B 細胞、上皮細胞、內皮細胞等。參與炎癥反應和發熱反應，誘導急性期反應分子，IL-6能夠調節機體的免疫應答，并參與產生急性期炎癥反應，從而使機體在抗感染的免疫反應中發揮一系列重要的作用。IL-6 在全身炎癥反應過程中扮演重要角色，在炎癥的初期就能被大量表達，進一步削弱中性粒細胞的吞噬能力，從而損害了機體組織細胞，釋放體內的大量炎癥因子，從而加速炎癥反應。Zhang 等通過建立小鼠試驗模型發現，蒲公英賽醇能夠抑制被細菌LPS 激活的單核巨噬細胞生成IL-6、IL-lβ，且與它的劑量有一定的依賴性。從而說明蒲公英賽醇能抑制IL-6 生成而減輕炎癥反應。

4 蒲公英賽醇抑制胃酸的作用

胃酸的分泌受到機體神經和體液兩種因素的綜合調節，它的主要成分是鹽酸，由胃黏膜上的壁細胞受到刺激時分泌。精神方面的負擔過大，或者是壓力過大、長期疲勞等一些因素也會造成胃酸分泌過多。由于現代化快節奏生活，使人們的飲食和睡眠的不規律，導致胃酸增多引起的消化系統疾病逐漸增加。尤春來等通過實驗研究表明，用pH 值為4 的鹽酸對麻醉大鼠的胃進行灌流后發現，蒲公英賽醇能顯著抑制胃酸增多，主要對五肽胃泌素、組胺及對氨甲酰膽堿所刺激引起的胃酸增多有作用，通過實驗說明蒲公英賽醇能治療胃酸增多所致胃潰瘍。You 等研究發現，蒲公英賽醇能夠修復由無水乙醇所致的大鼠胃黏膜損傷，具有良好的作用，這也說明蒲公英賽醇對實驗動物所致的胃潰瘍及胃黏膜損傷模型有治療作用，能夠抑制胃酸的增多。

5 蒲公英賽醇對胃幽門螺桿菌的作用

幽門螺桿菌感染是幽門螺桿菌從口腔進入人體后特異地定植于胃上皮，產生各種酶及其代謝產物損傷胃黏膜所致的一種疾病。不同國家、地區的幽門螺桿菌感染率不同，幽門螺桿菌的平均感染率在50%左右，隨著幽門螺桿菌感染的病情進展，可并發消化性潰瘍，甚至胃惡性腫瘤。據相關統計顯示，消化性潰瘍的總發病率為6%～10%，青壯年居多，老年患者并非少見，患者的數量非常龐大。因此，尋找一種副作用少而作用強的純中藥殺滅胃幽門螺桿菌和保護胃黏膜，具有重要的經濟和社會效益。Jeon 等采用單核細胞粘附和蛋白印跡分析方法，檢測內皮細胞的抗炎作用，認為蒲公英賽醇具有一定的抗炎作用。田華等通過大鼠建立幽門螺桿菌相關性胃炎模型，給予蒲公英灌胃，監測大鼠胃組織中促炎細胞因子含量降低，iNOS、COX-2、ph-細胞外信號調節蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2 蛋白表達水平增高，說明蒲公英賽醇可通過抑制絲裂原活化蛋白激 酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/ERK信號通路，從而使得幽門螺桿菌感染胃炎的大鼠胃黏膜炎癥反應減輕，進一步起到保護胃黏膜的作用。李東明通過臨床觀察認為，蒲公英聯合奧美拉唑治療幽門螺桿菌陽性胃炎患者與甲硝唑、阿莫西林聯合抗幽門螺桿菌的效果相似，說明蒲公英賽醇對幽門螺桿菌有一定的治療作用。

6 蒲公英賽醇的胃腸保護作用

蒲公英植物體中含有蒲公英賽醇等多種活性成分，具有消腫散結、清熱解毒和疏通氣機的效能，對于各種類型胃脘痛的患者，都能夠起到消炎止痛，清熱潤胃，具有保護胃腸的作用。華揚通過多年臨床觀察報道，給予患者口服蒲公英粥，能夠治療各種慢性胃炎，而且療效比較顯著。段蓬勃在臨床中通過對232 例胃脘痛患者的治療對比觀察發現，使用蒲公英賽醇治療的患者，其治愈率顯著高于未使用蒲公英賽醇治療的患者，由此認為蒲公英賽醇具有治療胃脘痛的效果。王芝華通過研究無水乙醇損傷的大鼠胃黏膜，給予蒲公英膠囊口服后，病理提示胃潰瘍面積減少，炎癥程度減輕，發現蒲公英賽醇對其胃黏膜損傷有修復作用，說明其具有保護胃腸的作用。

綜上所述，蒲公英賽醇作為一種傳統的中藥，其保護胃上皮細胞的作用和抗炎作用是多方面機制共同作用的結果。本文從不同環節對其保護胃上皮細胞作用、抗幽門螺桿菌作用及抗炎作用進行闡述，但仍有一些作用機制可能存在一定的問題，需要后續進行進一步闡明和研究，以便進一步了解蒲公英賽醇的藥物作用。