中性粒細胞/淋巴細胞比值和血小板/淋巴細胞比值對三藥聯合方案初始治療多發性骨髓瘤患者無進展生存時間的預測價值

巢 玲 謝 璟 徐 燁 邱小連

1.江西省宜春市人民醫院檢驗科，江西宜春 336000；2.宜春市職業技術學院，江西宜春 336028；3.江西省宜春市人民醫院血液科，江西宜春 336000

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系統中一種惡性漿細胞疾病，其骨髓中的漿細胞無限克隆增生，可導致造血功能異常，臨床表現為貧血、溶骨性病變、高鈣血癥等。有數據顯示2018年全球約有16 萬例新發MM 患者，而我國MM 的新發患者約有2 萬例，死于MM 的患者約1.5 萬人，發病率在癌癥發病排名第22 位，近年來發病率有上升趨勢，對人類的健康造成嚴重威脅。目前，來那度胺、環磷酰胺、地塞米松三藥聯合方案（RCD 方案）是臨床上常用的治療方案，對復發難治MM 治療有效率達30%，中位無進展生存期達2年。通過對MM 進行精細的危險度分層和個體化治療，有利于提高療效、減輕副作用，提高患者的預后。越來越多的證據表明宿主炎癥反應在癌癥的發展和進展中起著重要作用。慢性炎癥是癌癥的標志之一，并有助于癌癥的發展。中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyteratio，NLR）及血小板/淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）是全身炎癥的簡單指標，可以提供多種癌癥類型的預后信息。然而，這些指標在MM 中的臨床意義在很大程度上是未知的。本研究探討NLR 與PLR 在初治MM 患者中的無進展生存的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2018年6月在宜春市人民醫院血液內科住院的初診MM 患者70 例。其中男42例，女28 例；年齡40～85 歲，平均（62.45±10.37）歲；國際分期系統（international staging system，ISS）臨床分期：Ⅰ期25 例，Ⅱ期18 例，Ⅲ期27 例。納入標準：①符合《中國多發性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）》中MM 的診斷標準；②年齡≥40 歲，均為初治患者；③接受RCD 方案治療者。排除標準：①對RCD 方案藥物過敏或有禁忌證者；②有嚴重肝腎功能障礙者；③精神異常或不能配合隨訪者。本研究經宜春市人民醫院倫理委員會批準（2020-醫學倫理-52），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者接受均6 個周期的RCD 方案治療，劑量如下：口服來那度胺膠囊（瑞復美，瑞士Celgene International Sarl 公司，產品批號1011418）25 mg/d，連續口服3 周；復方環磷酰胺片（天津金世制藥有限公司，產品批號B14202154494）50 mg/d，連續口服3 周；每周靜脈滴注地塞米松磷酸鈉注射液（國藥集團容生制藥有限公司，批準文號11030022）40 mg，連續3 周。每4 周為1 個周期，根據具體情況調整治療方案或劑量。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 患者基線資料收集 收集初診MM 患者的年齡、性別、Ca、β微球蛋白（β-microglobulin，β-MG）、白蛋白（albumin，Alb）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、肌酐（creatinine，Cr）、血小板（bloodplatelet，PLT）、淋巴細胞數、單核細胞數和中性粒細胞數等資料，所有實驗室指標資料均可從患者的入院常規實驗室檢查中獲取。

1.3.2 療效評定 療效分為完全緩解（complete response，CR）、非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）。根據療效分為≥VGPR 組（CR+VGPR）和＜VGPR 組（PR+SD+PD），比較兩組的NLR、PLR 差異。

1.3.3 NLR、PLR 的預測價值 繪制ROC 曲線分析血清NLR、PLR 的預測價值，計算AUC、靈敏度、特異度、約登指數等診斷效能。

1.3.4 隨訪 治療6 個周期后對患者進行隨訪，每3個月門診復查一次，若病情變化可隨時復診，隨訪截至2021年6月30日，觀察患者的3年無進展生存率（progression-free survival，PFS），即完全緩解的患者在3年內不復發和部分緩解或疾病未惡化的患者在3年內疾病不進展，也就是說疾病不繼續惡化的概率。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 不同療效患者血清NLR、PLR 值的比較

MM 患者接受RCD 治療后，根據療效分為≥VGPR 組41 例，＜VGPR 組29 例。其中≥VGPR 組 的NLR、PLR 均低于＜VGPR 組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 不同療效患者血清NLR、PLR 值的比較（±s）

2.2 血清NLR、PLR 值對療效的預測價值

ROC 曲線分析顯示，NLR 對治療后療效預測的AUC 為0.802，靈敏度為70.5%，特異度為82.7%；PLR的AUC 為0.794，靈敏度為66.7%，特異度為84.6%；NLR+PLR 的AUC 為0.843，靈敏度為61.5%，特異度為94.2%，聯合檢測的AUC、靈敏度、特異度最高（表2、圖1）。

圖1 血清NLR、PLR 值及聯合檢測對MM 患者治療后療效的預測價值

表2 血清NLR、PLR 值對療效的預測價值

2.3 MM 患者PFS 相關因素的單因素分析

單因素分析結果顯示，患者的β-MG、NLR、PLR與治療后3年PFS 有關（P＜0.05），患者的性別、年齡、Hb、Alb、Ca、Cr 均與治療后3年PFS 無關（P＞0.05）。NLR＜2.55 組MM 患者的PFS 優于NLR≥2.55 組，PLR＜143.88 組患者的PFS 優于PLR≥143.88 組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3、圖2～3）。

圖2 高NLR 與低NLR 患者的3年PFS 曲線

表3 MM 患者PFS 相關因素的單因素分析

2.4 MM 患者PFS 的多因素Cox 回歸分析

對單因素中與治療后3年PFS 相關的因素賦值[β-MG（＜5.5=0；≥5.5=1）；NLR（＜2.55=0；≥2.55=1）；PLR（＜143.88=0；≥143.88=1）]，進行Cox 回歸模型分析，NLR＜2.55、PLR＜143.88 均是MM 患者治療后3年內PFS 的保護因素（P＜0.05）（表4）。

圖3 高PLR 與低PLR 患者的3年PFS 曲線

表4 MM 患者PFS 的多因素Cox 回歸分析

3 討論

MM 是常見的血液內科疾病，主要特征為骨髓漿細胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈（M 蛋白）過度生成，導致造血功能障礙等一系列癥狀。目前病因不明。其發病率約（2～3）/10 萬，男女比例為1.6∶1，年齡＞40 歲的患者居多。目前發病率呈持續上升趨勢，嚴重威脅人們的健康安全。MM 的治療仍處于明顯變化的狀態，在過去的幾十年里，新藥的批準大大延長了無病生存期和總生存期；然而，盡管對初級治療有很高的反應率，但幾乎所有接受治療的患者都會出現疾病復發或病情的進展。因此，尋找一種指標能預測MM 患者的預后非常有必要。有研究發現升高的炎癥標志物與各種類型癌癥的不良結果有關。然而，在MM 中的臨床意義很少被探討。本研究探討了NLR、PLR 與RCD 方案初始治療的MM 患者預后相關性。

炎癥是癌癥的標志之一，腫瘤相關的炎癥反應通過誘導腫瘤細胞生長、血管生成和基因組不穩定性在增強腫瘤發生中起著關鍵作用。宿主對惡性腫瘤的反應包括腫瘤微環境的變化以及全身性改變，全身性炎癥與外周血白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞的改變有關，可通過NLR 反映。最近，新出現的證據強烈支持血小板也是炎癥反應的一部分，并且血小板增多癥在實體瘤患者中很常見，PLR 已被引入作為另一個可測量的參數來確定炎癥。這些新興的生物標志物已經揭示了對多種實體瘤預后有影響，但對于MM相關炎癥的臨床意義在很大程度上是未知的。本研究結果中，≥VGPR 組的NLR、PLR 低于＜VGPR 組（P＜0.05），ROC 曲線分析，NLR 的曲線下面積為0.802，截斷值為2.55 時，靈敏度為70.5%，特異度為82.7%；PLR 的曲線下面積為0.794，截斷值為143.88 時，靈敏度為66.7%，特異度為84.6%；聯合檢測的AUC、靈敏度、特異度最高。提示NLR、PLR 對MM 患者均具有良好的療效預測價值，兩者聯合預測價值更高。PLR 被引入作為確定炎癥的潛在標志物，并且較高PLR 與多種類型癌癥的不良預后相關。通過對血漿升高的可溶性P-選擇素進行測量，可反映出MM 患者血小板活化增加，并且對治療誘導的血栓形成高度敏感。重要的是，活化的血小板會分泌許多MM 細胞生長所需的細胞因子，包括白細胞介素-6、血管內皮生長因子、基質細胞衍生因子-1α 和胰島素樣生長因子-1，表明血小板可能會影響MM 的微環境，然而隨著骨髓中惡性細胞的擴張，MM 患者常出現血小板減少癥。因此，PLR 不僅是炎癥標志物，也是MM 腫瘤負荷和侵襲性的標志物。此外，本研究結果顯示低NLR、PLR 患者的3年PFS 優于高NLR、PLR 患者，Cox 回歸模型分析，NLR＜2.55、PLR＜143.88 均是MM 患者治療后3年內PFS 的保護因素（P＜0.05），提示NLR、PLR 有獨立的預后預測價值，可成為MM 預后和風險分層的有價值的生物標志物。

綜上所述，MM 患者的NLR、PLR 與療效相關，較高的NLR、PLR 預示著MM 患者較短的無進展生存時間。NLR、PLR 可更好地評估初診MM 患者的預后，對患者的臨床治療及療效具有重要的指導意義。