黃葵膠囊治療糖尿病腎病的效果及機制探討

郭阿霞

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)的發(fā)病率越來越高，在發(fā)展后期，將會出現(xiàn)許多并發(fā)癥，較為常見的有：糖尿病足、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病等[1]，而其中糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是DM最常見并發(fā)癥，具有較大的危害性，最終可能發(fā)展為終末期腎病(End-Stage Renal Disease,ESRD)[2],其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，目前已成為終末期腎臟病的第2位原因[3]。腎小球具有機械屏障和電荷屏障的功能，機械屏障主要阻礙大分子物質通過，電荷屏障主要阻礙負電粒子通過。不管哪一屏障發(fā)生功能障礙，將會導致腎小球濾過異常，蛋白質濾過增加[4]。疾病發(fā)展到中晚期時，腎小球病變更加嚴重，腎功能嚴重受損，患者尿液中IgG、白蛋白(Albumin，Alb)升高，預示病變已發(fā)展為慢性腎功能不全，最終將會演變?yōu)槟I功能衰竭。DN的發(fā)病機制尚不明確，但普遍認為與糖脂代謝紊亂、血流動力學和微炎癥等多個因素相關。患者體內的高血糖和高血脂環(huán)境可刺激腎臟的固有細胞產(chǎn)生趨化因子，導致患者體內的血液黏稠度升高；糖代謝異常可激活蛋白激酶和多元醇通路，導致糖基化產(chǎn)物增多，加快機體氧化應激反應，誘發(fā)脂質代謝發(fā)生紊亂，導致細胞因子分泌增多[5]。中醫(yī)學雖無“糖尿病腎病”這一說法，但根據(jù)其臨床癥狀可歸入“消渴病”的范疇。認為其發(fā)病主要為腎不藏精、脾失運化、瘀血阻滯有關，為本虛標實之證。中醫(yī)學認為引起DN及其相關性并發(fā)癥的重要致病因素是瘀血及濕濁。黃葵膠囊具有清熱利濕、解毒消腫的作用。本研究擬采用黃葵膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)藥物治療DN，探究其效果及機制，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年3月—2021年3月來山西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院就診的Ⅲ～Ⅳ期的DN患者為研究對象，共114例，根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組57例。所有患者都符合WHO所規(guī)定的關于DM的診斷標準，符合1997年Mogensen的DN分期的標準，患者均為Ⅲ～Ⅳ期。對照組中，男33例，女24例；年齡37～73歲，平均年齡(52.22±2.45)歲；病程5～20年，平均病程為(14.33±3.65)年。觀察組中，男34例，女23例；年齡39～75歲，平均年齡(52.73±2.63)歲；病程為5～20年，平均病程為(14.56±3.28)年。2組患者的一般資料對比，性別、年齡和病程差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 Ⅲ～Ⅳ期DN診斷標準Ⅲ期：尿白蛋白排除率持續(xù)高于20～200 μg/min相當于(30～300 mg/24 h)，患者的腎小球毛細血管基底膜增厚和系膜基質增加明顯，已有腎小球結節(jié)型和彌漫型病變以及小動脈玻璃樣變。Ⅳ期：大量白蛋白尿，尿白蛋白排除率>200 μg/min或持續(xù)尿蛋白每日>0.5 g，GFR降低，月均降低1 ml/min。

1.3 排除標準①嚴重的心、肝功能不全；②患有惡性腫瘤；③因原發(fā)性高血壓病、心力衰竭、慢性腎小球腎炎、慢性間質性腎炎、梗阻性腎病或酮癥酸中毒等非糖尿病腎病引起的尿微量白蛋白增加；④無明確的糖尿病史，尿微量白蛋白在6個月內連續(xù)檢查3次尿，尿白蛋白排泄率均值未達到30 mg/24 h；⑤哺乳、妊娠期婦女。

1.4 治療方法所有患者均實施基礎治療：在醫(yī)務人員的指導下進行合理的飲食，保證低鹽、低脂、優(yōu)質蛋白的飲食結構，適量地運動。根據(jù)患者的不同癥狀，給予降糖藥、降壓藥和降脂藥治療。控制患者的空腹血糖水平、餐后血糖、血壓及血脂水平。觀察組患者在此基礎上加服黃葵膠囊(規(guī)格：0.5 g/粒，國藥準字Z19990040，江蘇蘇中藥業(yè)集團股份有限公司)進行治療，口服，5粒/次，3次/d。所有患者治療8周觀察相關指標。

1.5 指標檢測血糖和糖化血紅蛋白：采用AU5800全自動生化儀(美國貝克曼公司)檢測所有患者治療前后的血糖和糖化血紅蛋白。尿免疫球蛋白IgG、血β2微球蛋白：采用FJ-2008Gγ型免疫計數(shù)器(西安二六二廠)檢測所有患者治療前后的尿免疫球蛋白IgG、血β2微球蛋白。肌酐及尿素氮：采用AU5800全自動生化儀檢測所有患者治療前后的腎功能指標肌酐及尿素氮。療效：①顯效：臨床癥狀基本消失，尿白蛋白的排泄率至少下降50.00%，血糖及糖化血紅蛋白的水平下降30.00%以上或恢復至正常值。②有效：臨床癥狀有明顯的改善，尿白蛋白的排泄率有所下降，血糖以及糖化血紅蛋白水平有所下降。③無效：臨床癥狀沒有改善，甚至加重，血糖、尿白蛋白水平?jīng)]有改善。臨床總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%[5]。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。計量資料以“均值±標準差”表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，使用卡方檢驗；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血糖及糖化血紅蛋白水平治療前，2組患者的血糖和糖化血紅蛋白水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，患者的血糖及糖化血紅蛋白均有所下降(P<0.05)；與對照組比較，觀察組的改善程度更為明顯(P<0.01)。見表1。

表1 2組DN患者治療前后血糖及糖化血紅蛋白水平比較 (例，

2.3 24 h尿蛋白 免疫球蛋白IgG 和血β2微球蛋白治療前，2組患者的24 h尿蛋白、免疫球蛋白IgG 和血β2微球蛋白結果差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組患者的24 h尿蛋白、免疫球蛋白IgG和血β2微球蛋白均有所下降(P<0.05)；與對照組比較，觀察組患者下降更為明顯(P<0.01)。見表2。

表2 2組DN患者治療前后24 h尿蛋白 免疫球蛋白IgG 和血β2微球蛋白比較 (例，

2.4 肌酐及尿素氮治療前，2組患者的肌酐及尿素氮水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，患者的肌酐及尿素氮含量均有所下降(P<0.05)；與對照組比較，觀察組患者的尿素氮及肌酐水平下降的更為明顯(P<0.05)。見表3。

表3 2組DN患者治療前后肌酐及尿素氮比較 (例，

2.5 療效與對照組比較，觀察組的有效率和總有效率較高(P<0.01)，無效率較低(P<0.01)。見表4。

表4 2組DN患者療效比較 (例，%)

3 討論

DN是DM最常見的并發(fā)癥，在發(fā)展的早期階段，主要表現(xiàn)為腎臟肥大，出現(xiàn)腎小球高壓力、高灌注的情況[6,7]，隨著病情的加劇發(fā)展為腎小管間質纖維化，最終導致腎臟出現(xiàn)不可逆的病理改變[8]。臨床上治療DM以控制血糖為治療的根本，因為糖代謝異常會激活蛋白激酶和多元醇通路，導致糖基化產(chǎn)物增多，加快機體氧化應激反應，誘發(fā)脂質代謝發(fā)生紊亂，導致細胞因子分泌增多。

中醫(yī)學認為DN屬于“腰痛”“尿濁”“虛勞”和“水腫”等范疇，是DM逐漸發(fā)展而形成的并發(fā)癥。中醫(yī)理論認為DN的發(fā)生和腎陰虛、水濕內停有關，基本病機為陰津虧損，燥熱偏盛，陰虛為本，燥熱為標。DM久病不愈可向陰陽兩虛發(fā)展，最終引起濁毒內生。黃蜀葵花[Abelmoschus manihot(L.) medic，AM]是黃葵膠囊的主要成分，黃蜀葵花是錦葵秋葵屬植物黃葵屬的花朵，主產(chǎn)在中國的中南、西南、華東和華北等區(qū)域，最早在《嘉祐本草》中記載，功效為清熱除濕、消腫解毒，后在《本草綱目》中記錄較詳細：“其花氣味甘、寒、滑、無毒，主治小便淋及催生……消癰腫，浸油涂湯火傷”。可見黃蜀葵花很早在臨床就用于改善腎功能了。中醫(yī)認為DN的病理之一在于“濕濁”，其微觀層次的物質基礎很可能就是腎臟的炎癥反應及腎小球硬化和間質纖維化損傷，黃蜀葵花的“清熱除濕”作用在改善腎臟的炎癥反應及其組織損傷具有明顯優(yōu)勢。

DN患者主要的病理變化是腎小球發(fā)生硬化，腎小球系膜基質增厚和基底膜受損，從而引起腎小球濾過屏障的破壞，導致大分子物質如免疫球蛋白等的漏出，24 h尿白蛋白明顯增高[9]，另一方面，血β2微球蛋白是內生肌酐清除率的標志物，正常人血β2微球蛋白生成和釋放的速度是恒定的，血液中β2微球蛋白的含量相對穩(wěn)定。若血液中β2微球蛋白的含量升高，說明腎小球濾過率降低[10]。腎小球濾過膜孔徑的篩網(wǎng)能夠對IgG起到阻留作用，當濾過膜受損或孔徑增大時，IgG的濾出變多，尿中含量增高[11]。本研究結果所示，來山西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院就診的Ⅲ～Ⅳ期的DN患者均有不同程度的血糖、糖化血紅蛋白、24 h尿蛋白、尿免疫球蛋白IgG、血β2微球蛋白、尿素氮和肌酐增高，可見本次臨床檢測指標均吻合上述DN的病理變化，提示DN伴隨明顯的腎功能降低。

在常規(guī)治療基礎上，給予黃葵膠囊，可明顯降低血糖、糖化血紅蛋白、24 h尿蛋白、尿免疫球蛋白IgG、血β2微球蛋白、尿素氮和肌酐，改善腎功能，且使用黃葵膠囊的觀察組的有效例數(shù)和總有效例數(shù)明顯增高，提示黃葵膠囊具有治療DN的作用。類似的結果有較多文獻報道，如徐錫蘭等[12]研究顯示黃蜀葵膠囊可治療慢性腎炎濕熱證，與對照組差異有統(tǒng)計學意義；胡翠云等[13]認為黃蜀葵花總黃酮通過降低尿蛋白，血清肌酐和紅細胞免疫復合物，升高紅細胞補體C3b，抑制系膜細胞增殖和基質增生達到治療慢性腎炎濕熱證；謝華等[14]將10例腎病綜合征患者采用黃葵膠囊聯(lián)合激素及免疫抑制劑治療，結果顯示黃葵膠囊可抑制T淋巴細胞相關細胞免疫功能達到治療作用；黃蜀葵花的50%乙醇提取物對糖尿病腎小球硬化癥大鼠治療6周可明顯降低尿蛋白，可有效增高阿霉素腎病綜合征血漿總蛋白水平，且呈劑量依賴性關系，可能與黃蜀葵花可抑制肝臟因低蛋白血癥誘發(fā)脂蛋白合成代償性增加有關。

黃葵膠囊保護腎小球及治療DN的作用可能與黃葵膠囊的有效成分相關[15]：①黃蜀葵花的主要成分為黃蜀葵花總黃酮，黃蜀葵花總黃酮可明顯提高模型鼠血漿白蛋白，降低尿中Ⅲ型膠原，β2微球蛋白水平，通過促進受損腎小管上皮細胞的修復達到保護腎小管上皮細胞；②黃蜀葵花總黃酮能夠通過抑制阿霉素腎病大鼠腎小管 Na+-K+-ATP、Ca2+-ATP和Mg2+-ATP 酶活性，減少腎小管對鈉的重吸收而發(fā)揮利鈉排水效應；③黃蜀葵花提取物能在一定程度上減少白介素-8(IL-8)水平，該作用呈現(xiàn)濃度依賴性關系；④黃葵膠囊能夠調節(jié)血清中一氧化氮(NO)和內皮素-1(ET-1)水平達到改善血管內皮功能和減少循環(huán)系統(tǒng)的炎癥介質對腎臟的損傷；⑤黃蜀葵花提取物可有效防止腎小管病變并緩解腎小球纖維化，促進腎小管細胞修復及再生，延緩腎功能損害；⑥槲皮素和異槲皮素是黃蜀葵花中2種重要的黃酮類化合物，兩者能抑制乳酸脫氫酶(LDH)釋放，清除自由基，降低MDA水平而改善細胞膜的通透性，發(fā)揮對腎小管上皮細胞 LLC-PK1細胞的保護作用

綜上所述，使用黃葵膠囊治療DN或延緩DN病情的發(fā)展具有良好的療效，與其具有降低血糖、糖化血紅蛋白、24 h尿蛋白、尿免疫球蛋白IgG、血β2微球蛋白、尿素氮和肌酐及改善腎功能有關。