地塞米松聯合硼替佐米與來那度胺治療新診斷多發性骨髓瘤的成本-效用分析Δ

黃丹，朱元元，肖悅，劉秋莎，劉沙，劉娟，沈正澤#（.重慶醫科大學附屬永川醫院藥學部，重慶 4060；.重慶醫科大學藥學院，重慶 40006；.重慶醫科大學附屬永川醫院血液內科，重慶 4060）

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種起源于骨髓的漿細胞腫瘤，其特征為骨髓漿細胞異常增生并伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈蛋白（M蛋白）過度生成，可導致相關組織或器官損傷[1]。據報道，約74%的MM患者會出現“CRAB”特征，即患者同時存在高鈣血癥（C）、腎功能衰竭（R）、貧血（A）和骨病（B）[2-4]。2021年發表的一項研究表明，MM是發病率僅次于淋巴瘤的血液系統惡性腫瘤，在全球范圍內，MM約占血液系統癌癥的10%，占所有癌癥的0.9%[5]。MM的發病率自1990年以來一直穩步上升，至2016年，MM的全球發病率增長了126%[6]。美國國立癌癥研究所2021年的報告顯示，美國MM的發病率為每10萬人7.1例，2021年約有12 410例患者因MM死亡，占所有癌癥死亡人數的2.0%[7]。2021年發表的一項有關中國人群的流行病學研究顯示，2018年中國MM估計新發病人數及死亡人數分別為20 066人和14 655人，分別位居癌癥發病的第22位及死亡原因的第19位，病死率高于美國、印度等國家[8]。

近些年，由于蛋白酶體抑制劑硼替佐米和免疫調節藥物來那度胺等新藥的應用，MM患者的治療情況和臨床結果發生了改變，中位生存期較以往延長了8～10年[9]。盡管MM的治療取得了最新進展，但該病至今仍無法治愈，患者的5年生存率僅為55.6%[7]。藥理學研究表明，硼替佐米和來那度胺具有不同但疊加的抗MM活性機制[10-11]；地塞米松具有抑制淋巴系統腫瘤細胞增殖及促使腫瘤細胞凋亡等作用，且硼替佐米和來那度胺都能增強地塞米松的活性[12]。無論是地塞米松聯合來那度胺（RD方案），還是地塞米松聯合來那度胺與硼替佐米（VRD方案），都在MM的一線治療中表現出了顯著的治療效果，故《中國多發性骨髓瘤診治指南（2020年修訂）》推薦2種方案都是中國新診斷MM患者的一線治療方案，且相比RD方案，VRD方案更能延長患者的中位無進展生存（progressive free survival，PFS）期和中位總生存（overall survival，OS）期[13-16]。但硼替佐米的價格高昂，且患者需要住院進行注射治療；而RD方案為口服給藥，既能改善患者治療的依從性和便捷性，又能節省住院成本[17]。此外，VRD方案引起的周圍神經病變發生率和粒細胞缺乏引起的感染發生率高于RD方案，故其不良反應對患者健康狀態的影響及不良反應治療成本也不容忽視[17]。因此，有必要對RD和VRD方案治療MM的經濟性進行評價。基于此，本研究從中國衛生體系角度出發，采用成本-效用分析法評估2種方案治療我國新診斷MM患者的經濟性，以期為我國MM患者的臨床治療和相關決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 目標人群

本研究基于已發表的一項采用VRD對比RD方案治療新診斷MM的Ⅲ期臨床試驗（SWOG S0777研究）[17]，目標人群與SWOG S0777研究一致：年齡≥18歲，有可測量病灶，存在“CRAB”癥狀，美國東部腫瘤協作組體能狀態評分≤3分，肌酐清除率≥30 mL/min，紐約心臟病協會心功能分級低于Ⅲ級，未曾患過其他癌癥的新診斷MM患者。

1.2 治療方案

本研究中的治療方案與SWOG S0777研究一致：VRD組患者接受VRD方案誘導治療，RD組患者接受RD方案誘導治療；誘導治療結束后，兩組患者均采用RD方案維持治療。

VRD方案以21 d為1個周期，患者于第1、4、8、11天靜脈注射硼替佐米1.3 mg/m2；第1～14天口服來那度胺25 mg，qd；第1、2、4、5、8、9、11、12天口服地塞米松20 mg，qd，誘導治療8個周期。RD方案以28 d為1個周期，患者于第1～21天口服來那度胺25 mg，qd；第1、8、15、22天口服地塞米松40 mg，qd，誘導治療6個周期。由于硼替佐米容易引發皰疹病毒感染，故VRD組患者給予口服阿昔洛韋預防皰疹病毒至誘導治療完成；所有患者治療全程每天口服325 mg阿司匹林預防血栓事件。

1.3 模型構建

參考《中國藥物經濟學評價指南2020》構建Markov模型[18]。根據MM患者的自然轉歸情況，Markov模型設置為PFS、疾病進展（progressive disease，PD）和死亡3個狀態（圖1）。假設所有患者最開始都處于PFS狀態，隨著時間的推移，患者逐漸進入PD狀態和死亡狀態。在每個周期的模擬中，患者均處于3種健康狀態之一。模型循環周期參考SWOG S0777研究，VRD方案誘導治療期以21 d為1個周期，共8個周期；RD方案誘導治療期以28 d為1個周期，共6個周期；之后進入維持治療期，2組均以28 d為1個周期。根據該研究納入人群年齡（65～75歲，中位年齡68歲）和MM患者的生存時間，本研究設定研究時限為10年。參考《中國藥物經濟學評價指南2020》的建議[18]，對成本和效用按照5%的貼現率進行貼現。本研究以質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）作為健康產出指標，計算VRD方案相比于RD方案的增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），同時以3倍我國人均國內生產總值（gross domestic product，GDP）為意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值評價其經濟性。本文中的人均GDP均指2021年我國人均GDP（80 976元）[19]。

圖1 三狀態Markov模型

1.4 臨床數據

模型各狀態間的轉移概率意味著該事件在未來的一段時間發生的可能性，轉移概率可以通過對生存曲線進行外推得到。本研究使用圖形數字化處理軟件Engauge Digitizer提取SWOG S0777研究中2組患者的PFS和OS曲線，分別采用Exponential分布、Weibull分布、Gompertz分布、Log-normal分布、Logistic分布和Gamma分布對其進行擬合，并對擬合結果進行視覺檢驗。根據赤池信息準則（Akaike information criterion，AIC）和貝葉斯信息準則（Bayesian information criterion，BIC）進行擬合優度檢驗，以AIC值和BIC值的均值分析檢驗結果（均值越小表示擬合優度越好）。分析結果顯示，2種方案各條生存曲線的最優分布均為Exponential分布（表1）。視覺檢驗結果見圖2。各周期下的轉移概率則通過將參數代入轉移概率計算公式算出[20]。

表1 擬合結果和擬合參數

圖2 2種治療方案生存曲線擬合情況的視覺檢驗結果

1.5 成本與效用值

由于本研究是從我國衛生經濟體系角度出發，故成本僅包括直接成本和間接成本。其中，間接成本由于個體因素難以預測，故本研究只考慮接受治療方案期間的直接醫療成本，包括藥品費用、住院費用、隨訪費用和不良反應治療費用。

藥品費用來自米內網（https：//www.menet.com.cn/）公布的2021年的藥品中標價，帶量采購藥品價格采用2021年國家談判后的價格，每個周期的藥品費用包括治療藥物成本、輸注成本及必要的預防藥物的成本。本研究中基于患者體質量的給藥劑量及成本都按照體質量為70 kg、體表面積為1.7 m2的標準患者所需劑量進行計算。住院費用包括生化檢查費、床位費和護理費等，按照14 d的住院天數估算住院費用[21]。隨訪費用包括定期的門診隨訪和檢查費用。納入的藥物不良反應為SWOG S0777研究中不良反應發生率最高的4項，包括感染、周圍神經病變、胃腸道反應和血液/骨髓不良反應。不良反應治療費用主要包括不良反應治療相關的實驗室檢查費用、不良反應監測費用和藥物治療費用等，具體金額參考真實世界患者治療成本數據并咨詢臨床專家得到[22]。

患者在各狀態下的效用值來自一項基于歐洲五維健康量表的硼替佐米誘導治療MM的成本-效用研究[23]。

Markov模型的成本和效用值參數詳見表2。

表2 Markov模型的成本和效用值參數

1.6 敏感性分析

本研究對模型中包含的成本和效用進行了單因素敏感性分析，成本參數以基礎值的±20%為波動范圍，效用值以其95%CI的上下限為波動范圍的上下限，分析模型會對ICER值產生影響的參數，結果以龍卷風圖呈現；采用蒙特卡洛模擬法對各參數按其分布隨機抽樣10 000次進行概率敏感性分析，結果以成本-效果散點圖和成本-效果可接受曲線呈現。

2 結果

2.1 基礎分析結果

基礎分析結果顯示，相比于RD方案，VRD方案可多獲得0.65 QALYs，但其治療成本也更高，比RD方案多花費135 782.77元，其ICER為206 623.35元/QALY，低于3倍人均GDP的WTP閾值（242 928元/QALY），故VRD方案具有經濟性。結果見表3。

表3 基礎分析結果

2.2 敏感性分析結果

2.2.1 單因素敏感性分析結果 單因素敏感性分析發現，PFS狀態效用值、貼現率及VRD組住院費用是較為敏感的變量。其中，當PFS狀態效用值在0.61～1.00之間變化時，ICER值變化為165 991.36～3 278 343.23元/QALY，將可能超過本研究設定的WTP閾值，VRD方案將可能不具有經濟性。結果見圖3。

圖3 單因素敏感性分析龍卷風圖

2.2.2 概率敏感性分析結果 經過10 000次蒙特卡洛模擬的成本-效果散點圖見圖4。由圖4可見，所有散點均落在第一象限，提示VRD方案可帶來更多的健康獲益，但同時其成本更高；大部分散點位于WTP閾值線下方，提示在以3倍人均GDP為WTP閾值（242 928元）的情況下，VRD方案具有經濟性的概率更高。

圖4 成本-效果散點圖

成本-效果可接受性曲線（圖5）顯示，在1倍人均GDP的WTP閾值（80 976元）下，VRD方案具有經濟性的概率為0；在3倍人均GDP的WTP閾值（242 928元）下，VRD方案具有經濟性的概率為86.5%，且隨著WTP閾值的增加，VRD方案相對于RD方案具有經濟性的概率還會有所增加。

圖5 成本-效果可接受曲線

3 討論

本研究結果表明，在10年的研究時限內，采用VRD方案治療我國新診斷MM患者的獲益更多，成本更高，其ICER值低于3倍人均GDP的WTP閾值，表明與RD方案相比，VRD方案具有經濟性。單因素敏感性分析結果表明，PFS狀態的健康效用值對結果影響最大，且當效用值增加時，ICER值將可能高于本研究設定的WTP閾值，VRD方案將不再具有優勢。概率敏感性分析結果表明，在以3倍人均GDP為WTP閾值的情況下，VRD方案具有經濟性的概率為86.5%。Lu等[25]也曾對RD方案對比含硼替佐米的VCD方案（硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松）治療新診斷MM患者的經濟性進行了評估。結果表明，在1倍我國2021年人均GDP的WTP閾值下，RD方案更具有經濟性。因此，雖然VRD方案獲益更多，但RD方案憑借其較低的成本和對MM顯著的治療效果仍是美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南和中國指南共同推薦的一線治療方案之一[13，26]。

此外，本研究在前期模型檢驗時還將研究時限縮短至5年對模型進行了檢驗，此時相比于RD方案，VRD方案的增量成本為104 193.55元，增量效用為0.34 QALYs，ICER值為305 552.93元/QALY，ICER值高于3倍人均GDP，提示VRD方案不具有經濟性。這表明在生存時間延長的情況下VRD方案更具有經濟性，VRD方案治療新診斷MM可能具有明顯的長期獲益。這也與臨床研究結果相符合：VRD方案比RD方案能顯著延長患者的中位PFS期[41個月vs.29個月，風險比（RR）＝0.742，96%CI（0.594，0.928）]和中位OS期[84個月vs.69個月，RR＝0.709，96%CI（0.543，0.926）][17]。

綜上所述，在3倍人均GDP的WTP閾值下，相比RD方案，VRD方案治療我國新診斷MM患者更具經濟性。但本研究具有以下局限性：（1）本研究的模型是基于SWOG S0777研究構建的，由于人種差異對試驗結果的影響，本研究結果在中國人群中進行應用時可能受到限制。（2）本研究僅納入了SWOG S0777研究中不良反應發生率最高的4項，且本研究的不良反應治療費用根據文獻及臨床MM治療專家給出的治療方案調查而來，數據雖來源于真實世界，但由于納入的不良反應有限，其計算數值與實際數值可能具有一定差異。（3）由于國內缺乏關于我國MM患者的效用積分體系，基于中國MM人群的健康效用研究至今仍是空白，因此本研究采用了國外類似研究公開的MM患者的健康效用值，這也會導致本研究結果不夠準確。