伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病1例

關 鑒，李 可，強 薇，張 巍，朱源義

伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)，是一種較為少見的遺傳性小動脈病，由位于19號染色體上的NOTCH3基因中的半胱氨酸錯義突變所引起。成年發病，多表現為偏頭痛、反復卒中及進行性認知功能障礙，并伴有精神癥狀，最終導致嚴重的殘疾和癡呆。由于該病缺乏特異性，易誤診、漏診，且預后較差。本文通過對1例CADASIL患者的臨床表現及影像學特點進行分析，并復習相關文獻，以期為臨床早期準確診斷 CADASIL 提供參考。

1 病例報告

患者，男，48歲。3年前，家屬發現其注意力減退，反應遲鈍，動作完成緩慢，少言，淡漠，易怒。20 d前，患者突發言語不清，吐詞緩慢、 含糊，感左側肢體乏力，第2日達高峰，乏力最為明顯，行走時向左側傾斜。家族史：父親有“偏側無力”史，平日頸部低垂，動作遲緩，反應遲鈍，60歲時因“重癥肌無力”去世；叔叔因“腦出血”于60歲去世；姑姑患“癡呆”，大小便失禁，長期臥床；姐姐患有“腦梗死”，治療后可自行行走，日常生活基本自理。專科查體：神志清楚，吐詞含糊不清，言語緩慢，反應稍顯遲鈍，理解力、判斷力正常，定向力、執行力、記憶力、計算力下降。顱神經(-)，四肢無局限體征。同型半胱氨酸(32.4 μmol/L)中度升高。

頭部CT(圖1)提示：雙側基底節區、側腦室旁及放射冠區多發小結節狀低密度影，考慮為腦腔梗灶。頭部 MRI(圖 2)提示：腦橋、雙側基底節、丘腦、側腦室周圍、半卵圓中心及胼胝體區多發長T長T信號影，FLAIR序列上呈低信號，周圍見高信號環繞，考慮為多發陳舊性腔隙性腦梗死；此外FLAIR序列上雙側顳極(顳前葉)及外囊區見對稱性斑點狀高信號影；右側枕葉見少許點狀彌散受限灶，考慮為急性皮層下小梗死；雙側側腦室周圍腦白質脫髓鞘改變；輕度腦萎縮。

基因檢測：在簽署知情同意書后，采集先證者、先證者之母、先證者之姐弟的血液標本進行全外顯子測序。測序結果(圖3)提示：患者及其姐弟均存在Notch3基因第11號外顯子雜合突變：c.1819C >T，導致氨基酸改變：p.Arg607Cys，其母正常。

2 討 論

2.1 臨床表現及病理學特征 CADASIL臨床外顯率與年齡有關，發病平均年齡為45歲，無性別差異，患者多無高血壓、糖尿病病史，常有家族遺傳史。主要表現為偏頭痛、皮層下缺血事件、認知功能障礙和情感障礙，且大致隨病程進展而演變。偏頭痛通常為CADASIL首發癥狀，且多為有先兆性偏頭痛。腦梗死或短暫性腦缺血發作是最常見的臨床癥狀，表現為純運動性卒中、共濟失調性輕偏癱、

CADASIL的病理學表現可概括為系統性小動脈病變、大腦深部多發腔隙性腦梗死和廣泛白質脫髓鞘改變。電鏡下可見受累血管中層內顆粒狀電致密度嗜鋨物質(granular osmiophilic material，GOM)沉積，圍繞在平滑肌細胞周圍；在腦、脾、肝、腎、肌肉和皮膚小血管及頸動脈、主動脈壁均可出現類似改變。上述部位活檢發現GOM沉積是診斷CADASIL的特異性標準。

CADASIL是較少見的單基因顯性遺傳性腦動脈病，是由位于19號染色體短臂上的Notch3基因突變所致，目前已報道了300多種形式的Notch3基因突變類型。Notch3有33個外顯子，而發現的CADASIL突變基因都集中在2～24號外顯子中。不同地區和種族的NOTCH3基因突變位點存在較大差異，我國最常見的突變位點是第3、4號外顯子，其次位于第11、12、13、14、18外顯子。本病例基因突變位于第11號外顯子，突變位點：c.1819C>T p.(Arg607Cys)，符合CADASIL的基因突變特征。

2.2 影像學特征 CT檢查缺乏特異性，可表現為腦內多發散在的邊界清晰的腔隙性腦梗死灶。MRI對CADASIL的診斷具有較高的敏感性和特異性，主要征象包括白質高信號、腔隙性腦梗死和腦微出血灶。其中白質高信號表現為TWI及FLAIR序列上對稱分布于雙側側腦室周圍和深部腦白質的異常高信號，其最初累及半卵圓中心，隨病程進展逐漸擴展至雙側顳極、外囊和胼胝體。顳極白質高信號(O’Sulliva征)和外囊橫軸位高信號(“人”字征)是診斷CADASIL的特征性影像學標志，其敏感性分別為89%和86%，特異性分別為93%和45%。CADASIL患者腦內可見多發腔隙性腦梗死灶，分布于半卵圓中心、基底節、丘腦及腦干，急性期缺血性腦梗死于DWI上呈彌散受限改變，非急性期病灶于MRI各序列中均類似于腦脊液信號。有研究發現，腔隙性梗死灶的數量和面積與特定的執行功能以及總體認知功能呈負相關，提示腔隙性梗死灶還可作為預測CADASIL認知功能損害的重要因素之一。腦微出血灶好發于皮層-皮層下區域、白質、丘腦和腦干，在T2WI梯度回波序列和磁敏感加權序列中呈均勻一致的點狀低信號影，其發生率為31%～69%。

2.3 診斷 CADASIL發病率較低，臨床表現無特異性，影像學特點未被重視，確診檢查如皮膚活檢或基因檢測等較復雜，因此，臨床中易被誤診為普通偏頭痛、腦梗死、脫髓鞘腦病、癡呆或精神異常等。目前國內CADASIL診斷標準包括：(1)發病情況：中年起病，常染色體顯性遺傳，多無高血壓、糖尿病、高膽固醇等危險因素；(2)臨床表現: 腦缺血性小卒中發作、認知障礙或情感障礙等表現中的1項或多項；(3)顱腦MRI：大腦白質對稱性高信號病灶，顳極和外囊受累明顯，伴有腔隙性腦梗死灶；(4)病理檢查：血管平滑肌細胞表面GOM或Notch3蛋白免疫組化染色呈陽性；(5)基因篩查檢出Notch3基因突變。滿足前3條和第4或第5條為明確診斷；滿足前3條為可疑診斷；滿足前2條為可能診斷。

2.4 鑒別診斷 CARASIL是HTRA1基因突變所致的遺傳性腦小血管病；青少年起病，患者多有明顯的禿頂，腰背部疼痛，脊柱關節變形僵硬，20～30歲發病，痙攣性步態異常為最常見始發臨床表現，隨后緩慢進展并出現神經系統其他癥狀；CARASIL的腦部MRI表現與CADASIL極為相似，但前者極少有顳葉前部和外囊受累，白質改變從疾病早期就均勻性融合發生；病理學檢查未發現有嗜鋨顆粒物或淀粉樣蛋白沉積。皮層下動脈硬化腦病常在中老年人分散發病，階梯性發展癡呆以及腦卒中反復發作、長期高血壓病史。病理學檢查可發現小動脈硬化導致的內膜肥厚，血管平滑肌細胞表面無GOM。MRI表現為側腦室周圍白質彌漫性損害，也可發現基底節、丘腦、腦干梗死改變，一般沒有雙側顳極的白質損害。

綜上所述，如果患者發病年齡小于50歲，缺乏腦卒中的常見危險因素，有反復發生的皮層下缺血性卒中、嚴重的情感障礙、伴先兆的偏頭痛、癡呆等表現，MRI上可見特征性的雙側顳極和外囊高信號，需考慮遺傳性腦小血管病CADASIL的可能性，再追查家族史，結合皮膚活檢和基因檢測，予以確診。