腸道菌群與缺血性腦卒中關系的研究進展

鄧美霞，王 敏，潘 政 綜述 石正洪 審校

腦卒中是一個全球性健康問題，被列為第二大死亡原因和第三大殘疾原因。目前，改變已知與腦卒中相關的因素進行有效預防，是降低卒中患病風險的最佳方法。識別新的危險因素可能有助于開發更有效的干預方法。近年來，臨床證據表明腸道菌群可能是神經系統疾病的關鍵易感因素，包括腦卒中、阿爾茨海默病、自閉癥譜系障礙等。腸道菌群作為腦卒中的潛在危險因素受到關注，本文就兩者之間的相互作用作一綜述。

1 腸道菌群概述

1.1 定義和作用 腸道菌群是生活在人類及其他動物消化道中的微生物群，包括細菌、真菌、古菌及病毒等。這些微生物菌群按一定比例組合，各菌種間互相制約、互相依存。微生物菌群中變形菌門、厚壁菌門、放線菌門和擬桿菌門占總數的90%，而梭菌門和疣微菌門數量較少。腸道菌群與腸上皮細胞共生，主要幫助機體營養代謝、藥物代謝、免疫功能、預防致病微生物定植和腸道屏障功能。

1.2 腸道菌群組成的影響因素 腸道菌群在生命的不同階段會經歷一個動態的定植和發育過程，其組成受飲食習慣、抗生素的應用和遺傳因素等影響。其中，飲食習慣在調節腸道菌群組成中起著關鍵作用，高脂飲食使微生物群中擬桿菌門的水平降低，厚壁菌門和變形菌門的水平增高。另外，有研究發現，環境因素(如飲食和家庭同居)遠超過遺傳基因對腸道菌群組成和功能的影響。因此，腸道微生物的組成在體內是動態變化的，并受多種因素影響。

1.3 腸道菌群失調與疾病的關系 腸道菌群失調又稱腸道微生態失衡，主要是指由于菌群組成改變、細菌活性變化或菌群分布變化引起的失衡狀態。腸道微生態失衡與宿主一系列疾病的發生發展存在關聯，主要包括炎性腸病、2型糖尿病、心血管疾病、結直腸癌及神經系統疾病。腸道菌群失調是缺血性腦卒中的重要危險因素，腸道菌群可調節卒中的預后，在卒中的防治中發揮作用。

1.4 腸道菌群與大腦間的信號傳遞 腸道菌群與大腦之間存在雙向溝通，這種雙向溝通被稱為微生物-腸道-大腦軸(microbial-gut-brain axis，MGB)信號通路，具有強烈的雙邊交互作用。雖然MGB的確切機制尚未完全清晰，但來自動物和人類研究的證據表明，腸道微生物可以通過神經、內分泌、免疫和體液等途徑在腸道和大腦之間來回傳遞信號，在大腦生理、行為和認知功能中發揮重要作用。有研究發現，微生物菌群可通過影響神經遞質、突觸、神經營養信號系統和神經發生參與基本的神經過程，如發育、髓鞘形成、神經發生和小膠質細胞激活，且微生物群可通過調節免疫功能和血腦屏障完整性維持中樞神經系統穩態。目前，對MGB在缺血性腦卒中中的作用研究還處于起步階段，未來隨著研究人員對MGB的深入研究，將對腸道菌群和缺血性腦卒中的相互作用有更準確的了解。

2 腸道菌群與缺血性腦卒中的相關性

2.1 腸道菌群失調可增加缺血性腦卒中風險 腸道菌群失調是缺血性腦卒中的潛在高危因素，可能預示著卒中的發生。Zeng等研究了腸道微生物群與無卒中病史的人卒中風險之間的相關性，將受試者分為低、中、高危三組，結果卒中高危患者的條件致病菌富集，丁酸產生菌豐度低，糞便丁酸濃度降低。另一項研究證明，阿托泊菌群和反芻乳桿菌的細菌數量與缺血性腦卒中的發生率呈正相關，而薩氏乳桿菌亞群數量與缺血性腦卒中的發生率呈負相關。因此，腸道菌群組成的改變可能是缺血性腦卒中的重要誘因，具體機制有待進一步研究。

三甲胺-n-氧化物(TMAO)是腸道微生物產生的代謝產物，也是腸道菌群與卒中風險之間聯系最密切的物質之一。TMAO可調節蛋白質活性和穩定性，增加泡沫細胞生成和抑制膽固醇逆向轉運，是動脈粥樣硬化發展的獨立危險因素。一項針對中國高血壓人群的臨床研究顯示，高TMAO水平與高血壓患者首次缺血性腦卒中和卒中復發風險增加相關。另外，對接受頸動脈支架置入術(CAS)的嚴重頸動脈狹窄患者的多中心研究報告稱，患者CAS術前TMAO水平升高與術后MRI掃描新發缺血性腦損傷風險增加相關。雖然TMAO及動脈粥樣硬化與缺血性腦卒中風險之間的聯系已被證實，但TMAO介導動脈粥樣硬化的機制仍不清楚。一項研究發現，TMAO水平與促炎中間體CD14、CD16單核細胞百分比顯著相關，TMAO介導的促炎癥單核細胞和血管炎癥的增加可能是導致動脈粥樣硬化的主要機制。其他機制包括TMAO對血小板的高反應性、抑制膽固醇代謝和促進泡沫細胞形成等。此外，血漿TMAO水平已被證明與其他缺血性腦卒中的危險因素相關，包括冠心病、房顫和糖尿病等，這些因素本身可導致卒中風險升高。因此，TMAO作為一種新的生物標志物，是預防缺血性腦卒中的新靶點。

2.2 缺血性腦卒中患者的腸道菌群特點 缺血性腦卒中發生后，患者或卒中后動物模型的腸道菌群組成與對照組相比存在顯著變化。最近的一項動物研究表明，嚴重卒中3 d后腸道微生物組成發生了實質性變化，主要包括微生物群多樣性的減少、腸道細菌過度生長、擬桿菌門的優先擴張等。研究發現，宿主局部腦缺血后乳酸桿菌的相對水平降低，而條件致病菌普雷沃氏菌的相對豐度增加，且與卒中后的炎性反應有關。缺血性腦卒中患者腸道菌群主要表現為條件致病菌相對豐度增加，而有益菌屬相對豐度減少，與卒中高危患者的腸道菌群特點相似，表明菌群變化與缺血性腦卒中之間可能互為因果。缺血性腦卒中發生后，不僅腸道菌群的組成會發生變化，同時菌群位置可能轉移，進一步影響卒中的預后。Wen和Wong發現，卒中可誘導小鼠腸道屏障的破壞和細菌易位，卒中后約60%的肺部微生物群落來自小腸，增加了卒中后感染的風險。目前大部分研究證據支持缺血性腦卒中后的菌群改變會導致不良影響，但部分研究認為卒中后菌群變化對機體具有保護作用。Li等發現,與健康對照組相比，缺血性腦卒中患者糞便中產生SCFAs的紫單胞菌屬和嗜黏蛋白阿克曼菌屬增加。SCFAs不僅在免疫調節、脂質穩態及減輕炎癥中發揮重要作用，還可保護血腦屏障，減輕炎性因子對大腦的損害。

缺血性腦卒中患者和健康對照組之間的腸道微生物差異已經建立，但卒中對腸道微生物失調影響的確切機制尚不明確。腸道微生物種類多樣性減少和擬桿菌門菌數量增加被認為是卒中后微生物失調的標志，這與卒中后應激反應導致腸道屏障功能障礙和胃腸運動減少有關。此外，卒中后應激反應可通過釋放促腎上腺皮質激素和糖皮質激素增加腸道通透性，從而導致腸道內細菌易位增加。自主神經系統也參與調節腦卒中對微生物失調的影響。Houlden等的研究表明，腦卒中改變了盲腸微生物群的組成，其中消化球菌科和普雷沃氏菌科的具體變化與損傷程度相關，這些效應是由自主神經系統的去甲腎上腺素釋放介導的，同時改變了盲腸黏蛋白的產生和杯狀細胞的數量。此外，急性腦損傷后腦組織釋放的介質，如三磷酸腺苷、HMGB1和S100蛋白的釋放可直接影響微生物群組成。未來需要進行前瞻性研究探討缺血性腦卒中前后腸道菌群的變化特征及機制，以及對卒中預后的影響，為卒中的防治提供新思路。

2.3 腸道菌群與缺血性腦卒中預后的關系 腸道菌群是影響缺血性腦卒中后炎癥反應和卒中預后的重要因素。研究顯示，缺血性腦卒中后腸道蠕動減少，引起細菌過度生長和腸道屏障受損，導致腸道相關淋巴組織中形成大量促炎細胞因子，增加炎癥并使腦梗死體積增加。Benakis等發現，腦卒中前使用廣譜抗生素減少菌群的豐度和多樣性，可改變樹突狀細胞的活性，減少調節性T細胞和白細胞介素17陽性T細胞的增加，以及抑制腦卒中后從腸道到輕腦膜的效應T細胞的運輸，減輕炎性反應，從而發揮神經保護作用，使梗死體積減少60%并保留感覺運動功能。此外，腸道微生物群在小膠質細胞功能中起關鍵作用，從而影響卒中后神經炎癥過程。最近一項研究通過比較腦卒中發生后無菌小鼠、再定植小鼠和常規小鼠的相關指標，證實微生物群定植可增加腦細胞因子的表達以及小膠質細胞和巨噬細胞計數，在炎癥反應中起著重要的作用，參與了腦創傷后的繼發性腦損傷及損傷修復，并減少了卒中體積。

此外，微生物菌群變化及其代謝產物可對腦卒中的并發癥和預后進行預測。一項回顧性研究結果顯示，缺血性腦卒中后24 h內脂多糖結合蛋白水平升高，可引起神經炎癥和血腦屏障的改變，與卒中后譫妄和死亡風險增加相關。SCFAs被認為是缺血性腦卒中的保護因素,SCFAs水平與腦卒中嚴重程度及預后呈負相關。Liu等發現，卒中后認知障礙患者與非卒中后認知障礙患者相比，微生物群多樣性顯著降低，且梭桿菌增多和SCFAs缺乏與卒中后認知障礙顯著相關。基于腸道菌群和SCFAs的模型可以早期、準確地預測卒中后3個月或更長的卒中后認知障礙。Xu等對TMAO水平與卒中風險的相關性進行了薈萃分析，結果顯示TMAO水平升高與小動脈閉塞亞型患者卒中復發風險增加相關。因此，早期篩查和動態監測腸道菌群及其代謝產物的變化，能更好預測卒中后并發癥及預后情況，以及更方便快捷地評估卒中患者疾病進展的程度。

3 缺血性腦卒中腸道菌群的干預措施

3.1 益生菌 益生菌包括細菌和酵母菌，類似于人類腸道中自然存在的有益細菌，益生菌制劑中最常用的細菌屬有乳酸菌、雙歧桿菌、丁酸梭菌、大腸桿菌等。益生菌是一種新的治療方式，可以使腸道菌群組成正常化，改善腸-腦屏障功能，降低大腦病理發展的風險，從而影響缺血性腦卒中預后。Chen等發現，通過豐富有益的乳酸菌，重塑腸道菌群，修復滲漏的腸道，可有效治療缺血性腦卒中。Huang等發現，雙歧桿菌治療能成功改善腦卒中小鼠的長期康復效果。益生菌的聯合治療也在改善腦卒中的治療中發揮重要作用。趙曉鵬等對益生菌聯合腸內營養(EN)治療腦卒中的療效進行系統評價和薈萃分析，益生菌聯合EN可降低腦卒中后肺、胃腸道和尿路感染的發生率，治療效果優于單純EN組。在使用益生菌制劑后，有益菌數量的增加能夠防止腸道菌群移位，參與形成并保護腸道黏膜屏障，維持正常的腸道功能。因此，益生菌對缺血性腦卒中的療效已得到研究證據的支持，值得臨床應用和推廣。

3.2 糞便微生物群移植(FMT) FMT是將健康供者的糞便放入另一患者的胃腸道，直接改變受者的腸道菌群，獲得治療效益的方法。FMT是目前最有效的腸道菌群干預方法，可通過腸道菌群介導的免疫、內分泌、代謝及神經通路影響神經疾病的癥狀或進展。研究發現，通過移植富含SCFAs的糞便細菌干擾腸道菌群，增加丁酸含量，是治療缺血性腦卒中的有效方法。動物模型研究顯示，缺血性腦卒中后，將年輕小鼠的糞便移植灌胃改變老年卒中小鼠的腸道微生物群，可以逆轉老年小鼠卒中后的不良恢復。Singh等發現，腦卒中后通過FMT可有效地誘導微生物群落正常化，從而在腦卒中后發揮神經保護功能，顯著減少了大腦卒中后的損傷。以上結果說明FMT可增加SCFAs含量、重建腸道微生態及恢復腸道菌群正常組成，對缺血性腦卒中具有潛在的有益作用。目前，臨床上關于FMT對缺血性腦卒中療效的研究較少，應多開展雙盲隨機對照試驗評估FMT對卒中患者的短期或長期療效。

3.3 其他 TMAO是缺血性腦卒中的危險因素，也是缺血性腦卒中的預防和治療的新靶點。白藜蘆醇是一種天然植物抗毒素，可通過降低TMAO水平和增加腸道菌群重塑抑制肝膽酸的合成，從而減弱TMAO誘導的動脈粥樣硬化。在動物模型中，CutC/D抑制劑可顯著降低血漿TMAO水平，并可抵抗飲食誘導的血小板高反應性和血栓形成，有效預防心腦血管動脈粥樣斑塊形成。隨著腸道菌群各種生物標志物在缺血性腦卒中所起的作用被廣泛評估，未來將發現更多的治療靶點。

綜上所述，腸道菌群及其代謝產物是影響缺血性腦卒中的發生、預后及治療的重要因素。腸道菌群失調可通過影響小膠質細胞活性，促進動脈粥樣硬化，增加缺血性腦卒中的患病風險。缺血性腦卒中發生后，通過應激反應、自主神經系統、體液等途徑影響患者腸道菌群的組成、數量及位置。此外，腸道菌群及其代謝產物不僅可預測腦卒中的預后，還能通過影響卒中后炎癥反應來改變卒中預后。因此，加強對腸道菌群的研究是有效預防和診療缺血性腦卒中的關鍵。腸道菌群的靶向修飾可能對缺血性腦卒中有短期或長期保護，需要進行多中心、大樣本的縱向研究和隨機對照試驗，探索靶向微生物群是否可以產生新的治療策略。腸道菌群是人體內不可或缺的一部分，將其作為新的靶點，對缺血性腦卒中預防和治療是一項值得未來繼續探索的醫學研究。