丁苯酞在促進缺血性煙霧病顱內外血運重建術后神經功能恢復的回顧性研究

王毅，陳鑫華，許天助，周璐，吳凌云，戴嵬，楊詠波，黃斌

煙霧病(moyamoya disease,MMD)是一種以頸內動脈末端狹窄甚至閉塞及顱底異常新生血管網形成為特征的慢性、進行性腦血管疾病。由于人們對煙霧病認識的進一步加深，加之影像學技術的進步，確診率逐年增長[1-2]。煙霧病患者最常見的是腦缺血癥狀，并且反復發作，導致神經功能缺損、生活質量下降，而煙霧病患者圍手術期為發生腦卒中及神經功能損害的高危時期[3-4]。最近的隨機對照試驗顯示[5-6]，丁苯酞(Dl-3-N-butylphthalide，NBP)可以改善缺血性中風患者的神經功能和長期恢復，改善皮質下缺血性小血管疾病患者的認知功能，有研究表明苯酞軟膠囊能夠有效改善急性缺血時對腦部神經細胞造成的損傷，增強腦部區域血液流變學的變化，減少腦部梗死的面積以及減緩腦部水腫現象，從而達到顯著療效。本研究回顧性分析2018年1月—2019年8月南京大學醫學院附屬鼓樓醫院收治的101例缺血性腦卒中的煙霧病患者，旨在探討丁苯酞軟膠囊對煙霧病顱內外血運重建術后神經功能恢復的促進作用進行評價。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共101例缺血性腦卒中的煙霧病患者，以有無NBP的規范化90 d序貫治療為標準，將患者分為兩組。NBP治療組43例，其中男19例，女24例；年齡30～54歲，平均年齡(41.9±11.7)歲。非NBP治療組78例，其中男37例，女41例；年齡 26～58歲，平均年齡(42.3±13.7)歲。本研究納入病例均為缺血性煙霧病，存在腦出血史的煙霧病病例為排除病例。煙霧病采用日本煙霧病研究會1997年制定的診斷標準：(1)病因未明且數字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)或磁共振血管造影(magnetic resonance angiography,MRA)表現符合頸內動脈末端及大腦前、中動脈起始段進行性狹窄和(或)閉塞顱底動脈顯示異常的煙霧狀血管網；(2)病變必須為雙側性；(3)同時排除以下疾病：動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、腦膜炎、腦腫瘤、唐氏綜合征、腦外傷、頭部放射治療和甲狀腺功能亢進癥等；(4)如果病變為單側，或者不能滿足排除條件中的疾病時，診斷為煙霧綜合征。所有患者或家屬均簽署知情同意書。入組患者的基線資料表見表1。

表1 兩組入組患者基線資料表

1.2 方法

1.2.1 定義方法 本研究的主要終點事件為：(1)圍手術期腦卒中和術后90 d內死亡；(2)TNDs的發生。圍手術期腦卒中定義為術后90 d內出現新發腦梗死或顱內出血癥狀，并經CT或MRI證實。癥狀包括局灶性神經功能障礙或持續24 h以上的頭痛。TND定義為客觀觀察到的可逆性神經功能缺損(如偏癱、構音障礙)或主觀發現并報告的可逆性神經功能缺損(如面癱)，在影像學研究中沒有顱內出血和腦梗死的證據。根據患者的臨床癥狀和病程，將TND的嚴重程度進一步分為4級：0級，無TND；1級，癥狀在5 d內消失；2級，癥狀延長5～9 d；3級，癥狀持續10 d以上；患者有偏癱和/或癲癇，病情嚴重程度加重1級。在手術前、術后1個月、3個月記錄改良Rankin量表評分及NIHSS評分。由沒有直接參與這些患者治療及護理的內科醫師完成了所有的量表評估。

1.2.2 手術方法 在出現癥狀和血流動力學灌注不足的半球進行血運重建手術。在雙側煙霧病患者中，首先對有癥狀的半球進行手術。如果沒有外側化體征或癥狀，本研究傾向于先對優勢半球進行血管重建(以改善優勢半球的灌注)。對側通常在第一次手術后6個月進行。所有患者均行顳淺動脈(superficial temporal artery，STA)-大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)聯合血管重建術，手術在靜脈注射異丙酚和瑞芬太尼的全身麻醉下。患者保持血量正常條件下和血碳酸正常，并維持術中收縮壓(systolic blood pressures，sBP) 120～140 mmHg，開顱骨骨窗(直徑約6 cm)后在大腦側裂附近進行STA前支-MCA M4段的搭橋，之后結合硬腦膜翻轉及部分顳淺動脈-顳頂筋膜移植入皮層表面。對于術后第2 d CT掃描無明顯顱內出血的患者，給予口服NBP，每次0.2 g×2粒，每天3次，術后連續使用90 d。術后sBP是維持在100～140 mmHg，對于局灶性高灌注綜合征患者的收縮壓維持在100～120 mmHg。對于術前或術后無顱內出血的患者，在術后第1 d開始阿司匹林治療(100 mg/d)，而僅對于術后神經功能障礙的患者進行依達拉奉(60 mg/d)應用。手術后7 d內進行CT頭顱灌注檢測及MRI掃描。

兩組患者均接受積極控糖、控壓等常規基礎治療，治療組聯合應用恩必普膠囊(國藥準字H20050299，石藥集團恩必普藥業有限公司)治療，每天服用3次，每次服用0.2 g，持續治療90 d。未進行恩必普治療或未能滿足完整90 d序貫治療為對照組。

2 結 果

2.1 兩組圍手術期腦卒中及TND發生情況比較 手術前兩組間NIHSS評分無顯著差異(P>0.05)，手術后發生自發性顱內出血的病例為3例，NBP治療組2例，非NBP治療組1例，兩組發生缺血性卒中9例，NBP治療組2例，非NBP治療組7例，圍手術期內確認TND患者共24例，NBP治療組7例，非NBP治療組17例。具體各組終點時間發生情況詳見流程圖1。TND評級1級，兩組共7例，NBP治療組3例，非NBP治療組4例，TND評級2級，兩組共13例，NBP治療組4例，非NBP治療組9例，TND評級3級，兩組共4例，NBP治療組3例，非NBP治療組1例。見表2。

圖1 患者入組情況及轉歸的簡要流程圖

2.2 兩組術后1個月及3個月mRS評分情況比較手術前兩組間mRS評分無統計學差異，手術后1個月，mRS評分在0分兩組均無患者，mRS評分在1分兩組共71例，NBP治療組31例，非NBP治療組40例，mRS評分在2分兩組共44例，NBP治療組10例，非NBP治療組34例，mRS評分在3分兩組共4例，NBP治療組1例，非NBP治療組3例，mRS評分在4分兩組共1例，NBP治療組0例，非NBP治療組1例，mRS評分在5分兩組共1例，NBP治療組1例，非NBP治療組0例。兩組在無殘障恢復率上分別是31/43vs40/78具有顯著差異。

手術后3個月，mRS評分在0分兩組共有2例患者，NBP治療組2例，非NBP治療組0例，mRS評分在1分兩組共76例，NBP治療組31例，非NBP治療組45例，mRS評分在2分兩組共36例，NBP治療組7例，非NBP治療組29例，mRS評分在3分兩組共5例，NBP治療組2例，非NBP治療組3例，mRS評分在4分兩組共2例，NBP治療組1例，非NBP治療組1例，mRS評分在5分兩組均未有病例。在隨訪調查中，NBP治療組中有17例患者表示，神經功能較之前有改善，其中NBP治療組12例，非NBP治療組有5例。兩組在3個月隨訪中神經功能改善率上比較為12/43vs5/78，具有顯著差異。見表2。

表2 兩組間圍手術期腦卒中及TND發生情況比較

3 討 論

顱內外血運重建手術有助于改善煙霧病患者的神經功能和預防未來的腦卒中事件[7]。根據文獻報道[8-10]，40%～60%煙霧病血運重建術后患者出現一過性神經功能障礙，而4%～14%的患者會惡化甚至出現腦梗死，這些狀況的出現和長期神經功能損害有關[11-12]。本研究發現術后口服NBP可緩解煙霧病患者圍手術期神經功能缺損，改善顱內外血運重建后的神經功能恢復的預后。

NBP自2002年起被國家食品藥品監督管理局批準為缺血性中風治療藥物。隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗表明，NBP治療改善了急性缺血性中風后3周和3個月的神經功能結果[6,13-14]，并導致循環內源性-水平升高在治療后14 d和30 d的細胞中。NBP治療輕中度急性缺血性腦卒中的2期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究于2017年在美國啟動，目的是評估NBP在改善殘疾和中風康復方面的安全性和有效性。丁苯酞可通過減少血管內皮細胞活性氧生成、抗自由基、改善能量代謝、解除血管痙攣等發揮修復神經功能、保護神經元的作用[15-16]。

煙霧病患者術后神經功能障礙可能的原因有：(1)圍手術期側支血管突然灌注不足或血流再分配所致；(2)局灶性腦血流的快速變化對腦血流動力學脆弱的煙霧病患者的潛在性危害，導致大腦皮層微循環血流波動；(3)缺血性腦卒中后缺血再灌注損傷等。本研究術后給予NBP部分病例亦給予自由基清除劑(依達拉奉)[17]和神經保護抗生素(米諾環素)[18]，本研究亦發現聯合NBP治療組可以改善TND的嚴重程度，最近的研究顯示，缺血區域的血管在再灌注后數小時內發生血管痙攣[19]，這似乎與煙霧病患者旁路手術后血流監測結果一致。腦缺血-再灌注后1 h和4 h早期給予NBP，可通過逆轉血管收縮并將動脈直徑維持在正常水平，發揮血管保護作用[20-22]。這可能解釋了NBP對煙霧病搭橋術后TND的有益作用。雖然NBP治療組有降低TND發生率的趨勢，但本研究沒有發現NBP治療后TND的風險顯著降低。因此，NBP是否可降低煙霧病患者隨訪期TND的風險仍需進一步研究[23-24]。

本研究初步探討了NBP在改善術后神經功能方面的潛在作用。然而，由于本研究為非隨機的回顧性研究，故應對結果的判斷應謹慎小心。本組病例的特點是排除了存在出血性卒中病史的患者，這使得總體入組患者圍手術期風險有所控制，但這與南京大學醫學院附屬鼓樓醫院煙霧病患者的總體情況有所不同。為了盡量減少治療組和對照組之間基線特征的差異，本研究采用傾向性評分匹配的方案入組。本研究的結果可能為提出隨機對照試驗的建議提供了理由，而且獲得了這種新型藥物治療在減少煙霧病患者血管化手術后神經功能缺損方面的療效證據。

術后使用NBP序貫治療，可緩解煙霧病圍手術期的神經功能缺陷，改善顱內外血運重建后的神經功能結果，特別是對于缺血性煙霧病患者和術前狀態不佳的患者。這項初步研究的結果為評估NBP治療煙霧病患者的潛在益處的隨機對照試驗提供了支持。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。