再程放療聯合貝伐珠單抗治療復發高級別腦膠質瘤的療效與安全性分析

王寶紅，倪春霞，陳淑，胡莉，張璽煒，高洪元，汪洋

膠質瘤約占惡性中樞神經系統腫瘤的80%[1]。世界衛生組織(WHO)將Ⅰ、Ⅱ級膠質瘤稱為低級別膠質瘤，Ⅲ、Ⅳ級膠質瘤稱為高級別膠質瘤[2],成人高級別膠質瘤的1年及5年生存率分別為30%和13%[3]。高級別膠質瘤復發后如果不治療，中位生存期僅為3～6個月[4]。經過標準治療后復發的高級別腦膠質瘤暫無標準的治療方案。2021年美國國立綜合癌癥網絡指南推薦復發高級別膠質瘤可選擇的治療方案有二次手術、再程放療、系統藥物治療包括貝伐單抗、電場治療、對癥支持治療和入組臨床試驗。高級別膠質瘤血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表達高達90%[5]，貝伐單抗可與VEGF靶向結合，減少新生血管形成，達到抑制腫瘤生長的目的[6]。本研究回顧性分析2018年5月—2020年5月在復旦大學附屬華山醫院上海伽瑪醫院放療科接受治療的31例復發高級別膠質瘤患者，對再程放療聯合貝伐單抗治療復發高級別膠質瘤的安全性和有效性展開探討。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究共納入31例復發高級別膠質瘤患者，其中再程放療聯合貝伐單抗組(實驗組)15例，單純再程放療組(對照組)16例。實驗組15例患者中，男8例，女7例；年齡38～72歲，平均年齡(57±11.9)歲；KPS(86±11)分；WHO Ⅲ級2例，Ⅳ級13例；二次手術病理證實的14例，影像學診斷的1例。對照組16例患者中，男9例，女7例；年齡41～78歲，平均年齡(58±13.6)歲；KPS(87±6)分；WHO Ⅲ級1例、Ⅳ級15例；二次手術病理證實的11例，影像學診斷的5例。所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)第一次手術為全切除，病理診斷明確；(2)術后按STUPP方案治療,①同步放化療：6MV X線 IMRT局部野放療(DT：PTV 60 Gy/2 Gy/30 F)、替莫唑胺75 mg/m2/d，空腹口服，同步化療，②放療結束后行替莫唑胺輔助化療：第一療程150 mg/m2/d，d1-5 po，第二療程起200 mg/m2/d，d1-5 po q4w 6-12療程；(3)僅行過1次放療，復發時間距離首次放療≥6個月，KPS≥60分；(4)經二次手術病理證實復發(綜合多模態影像學診斷包括PET-CT、MRS、增強MRI)；(5)再程放療結束后間隔時間≥4個月；(6)無嚴重基礎疾病：高血壓、糖尿病、腎功能衰竭等。排除標準：(1)有嚴重的并發癥：心、肺、肝、腎等臟器功能障礙；(2)有出血傾向、凝血功能障礙、腦出血、動靜脈栓塞病史；(3)嚴重的高血壓、顱內感染等；(4)既往接受過貝伐單抗治療者。

1.3 方法

1.3.1 再程放療 再程放療采用6MV X線，IMRT技術，在CT-MRI融合圖像上勾畫靶區。GTV為MRI增強上異常強化灶，CTV為GTV外放10 mm，PTV為CTV外放3 mm。放療劑量52～60 Gy，26～30 F，2 Gy/次。

1.3.2 化療 替莫唑胺75 mg/m2/d口服同步化療；放療后行替莫唑胺輔助化療(首次150 mg/m2/d、第二療程起200 mg/m2/d，d1-5 po q4w，4～6療程)。

1.3.3 貝伐單抗 放療開始前一天，給予貝伐單抗300～400 mg，首次靜脈用藥時間≥90 min，q3w，共2～4次。

1.3.5 評價 采用實體瘤療效評價標準-RECIST[7]：(1)完全緩解(complete remission，CR)：所有目標病灶完全消失，無新病灶出現，至少維持4周；(2)部分緩解(partial remission,PR)：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；(3)疾病進展(progressive disease,PD)：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現新病灶；(4)疾病穩定(stable disease,SD)：非PR/PD。CR+PR為有效，有效率為(CR+PR/n)×100%。采用KPS評分評估生存質量。放射反應參照腫瘤放射治療協作組(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)急性放射損傷分級標準及腫瘤放射治療協作組/歐洲癌癥治療研究組織晚期放射損傷分級標準[8]。藥物不良反應參照CTCAE V4.03。

1.4 隨訪 再程放療結束后，第1個月復查頭MRI增強+平掃，評估治療效果和KPS評分；后每3個月復查1次，至2020年5月31日，平均隨訪時間：實驗組13個月，對照組10個月。無進展生存期(progression free survival,PFS)、總生存期(overall survival,OS)自放療第1天開始算起。隨訪率100%。

2 結 果

2.1 近期療效 對照組中，PR 5例，SD 9例，PR 2例，有效率31.3%；實驗組中，PR 10例，SD 4例，PR 1例，有效率66.7%(P=0.049)。放療前、放療結束1個月后復查頭MRI(圖1)。

圖1 放療前、放療結束1個月后復查頭MRI結果

2.2 生存時間 中位PFS：對照組5.8個月，實驗組7.9個月，t=3.927、P=0.00有統計學差異；中位OS：對照組10.2個月，實驗組12.7個月，t=11.372、P=0.00有統計學差異。見圖2。

圖2 兩組生存曲線

2.3 生存質量 治療后1個月，KPS評分結果為，對照組升高5例，不變11例；實驗組升高10例，不變5例(χ2=3.89，P=0.49)。

2.4 不良反應 治療期間不良反應主要表現為放療相關的Ⅰ-Ⅱ級反應。對照組中，頭痛6例，惡心嘔吐3例，乏力、食欲差11例，1°骨髓抑制1例，給予對癥治療后均緩解。實驗組中，頭痛5例，惡心嘔吐7例，乏力、食欲差7例，1°骨髓抑制2例，經對癥治療后均緩解。再程放療聯合貝伐單抗治療組未觀察到可能與使用貝伐單抗相關的高血壓、蛋白尿、出血、胃腸道穿孔、動脈栓塞等反應。兩組均無嚴重的Ⅲ級以上不良反應。

3 討 論

近30年，原發性惡性腦腫瘤發生率逐年遞增，年增長率約為1%～2%[9]，位列十大高病死率腫瘤第九位[8]。高級別膠質瘤經STUPP方案治療后，仍極易復發，且大多是原位局限性復發，也有部分腫瘤沿胼胝體、纖維束、腦室等，向遠處浸潤，并呈現散發病灶、多種新病灶[10]。Folkman在1971年提出，腫瘤的生長必須依賴血管，此后，抗血管生成治療成為癌癥治療中的重要治療方法之一[11]。貝伐單抗競爭性對抗VEGF，促使腫瘤現存血管退化、抑制新生血管的生成，從而抑制腫瘤的生長[6]。也有研究發現抗血管生成治療可以提高放化療療效[12]。貝伐單抗2004年被FDA批準上市，2009年被批準用于復發膠質母細胞瘤的治療[13-14]。貝伐單抗可以減少腫瘤大小、延長PFS及減少激素的用量[15]。

目前，對于復發的高級別膠質瘤，國際上尚無統一標準的治療方案。本研究旨在探索復發高級別膠質細胞瘤更有效、更安全的治療措施。Detti等[16]回顧性分析92例復發高級別膠質瘤患者的臨床資料，貝伐單抗單獨或與化療聯合使用，直到疾病進展或出現不可接受的毒性，研究結果顯示6個月、12個月和24個月時的PFS分別為55.2%、22.9%和9.6%，OS為74.9%、31.7%、10.1%。另外該研究指出，KPS評分、年齡(<65或>65)、是否使用皮質類固醇與PFS密切相關。Friedman等[15]的研究結果指出，貝伐單抗單獨或聯合伊立替康治療的167例患者，6個月無進展生存率分別為42.6%、50.3%，有效率分別為28.2%、37.8%，中位OS分別為9.2、8.7個月。另外一項貝伐單抗單藥治療48例復發膠質瘤的研究表明，患者的中位PFS為16周，6個月無進展生存率達29%，OS為31周，常見的不良事件為血栓、高血壓[17]。本研究中，對照組中位PFS為5.8個月，實驗組7.9個月；對照組中位總生存期為10.2個月，實驗組12.7個月。由此可以得出，再程放療聯合貝伐單抗治療復發高級別膠質瘤，有著更好的近期有效率、更長的PFS和OS。再者，再程放療結束后的第1個月進行生存質量的對比，再程放療聯合貝伐單抗治療組的KPS評分升高者10例，不變5例；單純再程放療組的KPS評分僅5例，11例無變化。由此可初步得出，治療上添加貝伐單抗，可明顯改善復發高級別膠質瘤患者的生存質量。在如今生物-心理-社會醫學模式的時代下，生存質量的提高對晚期惡性腫瘤患者意義非凡。本研究在治療期間并未出現與貝伐單抗相關的嚴重不良反應，如高血壓、血栓、蛋白尿、出血等。本研究結合相關研究結果[15-16]，可初步得出，再程放療聯合貝伐單抗治療復發高級別膠質瘤或許能達到更好的臨床獲益。但是，由于單中心樣本量較少，且本研究為回顧性，故其有效性和安全性有待后續相關研究進一步證實，本研究也會對其后續研究進行進一步探索。

再程放療是傳統的治療復發性高級別膠質瘤的重要方法之一。再程放療易引起放射性腦壞死。本團隊報道，貝伐單抗可以有效地治療放射性腦水腫[18]。因此，這也可能是再程放療聯合貝伐單抗可能會獲得較好的臨床治療獲益的原因之一。RTOG1205研究比較大分割放療聯合貝伐單抗與單純貝伐單抗治療復發性膠質母細胞瘤的療效，結果顯示貝伐單抗加再程放療后，PFS明顯提高，但兩組OS差別不大[19]。不過這項研究還是提示再程放療在治療復發高級別膠質瘤中的重要作用。

本研究結果初步顯示，再程放療聯合貝伐單抗治療復發高級別膠質瘤，在治療期間未出現嚴重的不良反應。而療效指標如近期有效率、PFS和OS，貝伐單抗聯合再程放療均優于單純再程放療組，但差別未達到顯著性水平。分析原因，可能是由于本組是單中心回顧性研究，樣本量少、隨訪時間短。但是初步結果提示本治療方案值得進一步研究，本研究就此治療方案會做進一步的探索。

復發性高級別膠質瘤的治療對患者及家屬以及醫務工作者都是巨大的挑戰。如何有效地結合各種治療手段，延長復發高級別膠質瘤的生存時間、改善生存質量，是臨床醫務工作者今后重要的任務。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。