基于ClinicalTrials及ChiCTR的近5年意識障礙臨床試驗現狀分析

梁秋蘭，楊藝，何江弘，謝秋幼，黃曦妍

由于現代醫學技術的發展，重癥患者生存機會大大提高，導致意識障礙(disorders of consciousness,DOC)患者的數量逐漸增加。研究表明,DOC是一種異質性疾病，包括昏迷、植物狀態/無反應覺醒綜合征(vegetable state/unresponsive wakefulness syndrome,VS/UWS)[1]和微意識狀態(minimally conscious state，MCS)[2]。區分和鑒別上述意識狀態的最佳評定量表是昏迷恢復量表修訂版(coma recovery scale revised，CRS-R)[3]。DOC包括僅限于反射行為的昏迷，有覺醒但僅有反射行為而無意識跡象的VS/UWS，以及臨床上顯示一定的、但不穩定的意識跡象的MCS。MCS根據是否具有言語交流能力進一步可以細分為MCS-和MCS+。MCS-描述患者表現出視物追蹤和視物注視、疼痛刺激定位或有如抓床單、抓鼻子等的自主運動反應，而MCS+患者可以遵循簡單指令、表達可理解的言語或有意的交流，但不具備功能性交流能力[4-7]。脫離微意識狀態(emergence from MCS,EMCS)則是指恢復功能性交流或功能性物體使用[8]。隨著人們對DOC認識的加深，繼而提出了認知-運動分離(cognitive motor dissociation，CMD)的概念[9]，以指那些臨床行為學診斷與顯示非典型腦激活的神經成像結果不符的患者。這些患者在使用腦電圖(electroencephalogram，EEG)或功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI) 的心理想像任務期間顯示一致的腦激活，因此可以使用神經成像技術顯示患者對命令的響應。此外，臨床上容易與DOC混淆的是閉鎖綜合征(locked-in syndrome,LIS)[10]，但LIS完全有意識，其最常見的交流方式是通過垂直眼球運動和眨眼來與外界交流。

隨著電生理學、影像學應用于DOC患者，DOC研究成為眾多熱點之一。此時理解目前研究熱點顯得尤為重要。通過臨床試驗注冊平臺對DOC臨床試驗數據進行采集、分析，從注冊數量、研究類型、研究內容等角度對該領域臨床試驗進行研究十分必要。本研究主要目的是總結近5年來在美國ClinicalTrials.gov網站及中國臨床試驗注冊中心(Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR)網站注冊的DOC相關研究，分析該領域臨床試驗注冊現狀及熱點，了解近些年來DOC研究的熱點及內容，可為相關臨床轉化研究提供參考及證據支持。

1 數據來源與方法

1997年由美國國立醫學圖書館與食品藥品監督管理局(food and drug administration，FDA)一起開發了ClinicalTrials.gov臨床試驗注冊平臺，并于2000年對外開放。目前，它是國際(包括美國50個州和其他209個國家)使用最多的臨床試驗注冊平臺，其注冊及查詢均免費且更新快速，具有公開性和國際性的優勢[11-12]。 但由于臨床試驗注冊并非強制要求且其僅為全球臨床試驗注冊數據平臺之一，加上很多企業開展的臨床試驗往往不進行注冊，因此該平臺臨床試驗注冊數量少于實際開展數量。而于2004年建立的中國臨床試驗注冊(ChiCTR,www.chictr.org)被指定為中國國家臨床試驗注冊中心，是世界衛生組織國際臨床試驗注冊平臺(WHO-ICTRP)的一部分，并于2007年被認定為ICTRP的主要注冊機構[13]。

以“coma”，“disorders of consciousness”，“vegetative state”，“Unresponsive wakefulness syndrome”，“Minimally consciousness state”，“Severe traumatic brain injury”及其縮略詞“DOC”，“sTBI”，“VS”“UWS”“MCS”和近義詞為檢索詞，在ClinicalTrials.gov注冊平臺進行全字段檢索，納入數據庫中所有國家(地區)，檢索時限為從2015年1月1日—2020年11月17日。以“意識障礙”，“昏迷”，“植物狀態”，“無反應覺醒綜合征”，“微意識狀態”，“最小意識狀態”，“DOC”，“sTBI”，“VS”，“UWS”，“MCS”和近義詞為檢索詞，檢索時間同上述，在ChiCTR注冊平臺進行全字段檢索。本研究將從注冊數量、研究類型、研究內容、申辦者進行全球DOC臨床試驗注冊現狀分析。

使用文獻計量學及對比研究的方法，從注冊數量、研究類型、研究內容和申辦者等角度進行DOC臨床試驗注冊現狀分析。

2 結 果

2.1 近5年臨床試驗注冊數量 全球DOC臨床試驗共131項，注冊始于2015年。在DOC領域,臨床試驗注冊數量排在前11位的國家依次是中國、法國、美國、比利時、意大利、加拿大、瑞士、丹麥、德國、韓國、英國。其中，中國57項，位列全球第一位，占全球總數的43.51%。其次是法國、美國、比利時，分別為20項、13項、11項；分別占全球總數的15.27%、9.92%、8.40%。

2.2 臨床試驗研究類型 根據是否干預，臨床試驗分為干預性研究和觀察性研究，全球、美國、法國、比利時和中國DOC臨床試驗研究類型構成見表1。其中，隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)在醫學上證據級別和推薦強度高，可提供高質量的證據支持，DOC的RCT有52項，主要包括中國26項(占50.00%)、法國11項(占21.15%)；證據級別僅低于RCT的隊列研究有27項，包括美國、法國各6項(各占22.22%)，中國5項(占18.52%)；病例對照研究有5項，包括中國3項(占60.00%)，加拿大、土耳其各1項(各占20.00%)。臨床試驗可根據參加的醫療機構數量，分為多中心和非多中心臨床試驗，國際多中心臨床試驗(multi-regional clinical trial，MRCT)即多個中心分布于兩個以上不同國家。隨著臨床研發全球化，MRCT可減少臨床試驗重復浪費，因此越來越受到關注。過去5年DOC的MRCT僅2項，參與MRCT的國家/地區是德國、比利時、美國、愛爾蘭和英國。

表1 全球、美國、法國、比利時和中國DOC臨床試驗研究類型構成

2.3 臨床試驗研究內容 全球DOC領域研究已十分廣泛，如疾病診斷、疾病預測和治療等，具體研究內容見表2-8。

表2 藥物治療臨床試驗

續表

表3 神經調控技術臨床試驗

續表

表4 其他治療臨床試驗

續表

表5 感覺刺激臨床試驗

表7 預后判斷臨床試驗

表8 診斷評估臨床試驗

2.4 臨床試驗申辦者 全球DOC臨床試驗的申辦者共59個，注冊數量前10位申辦者的情況見表9。其中，大多為研究機構和醫療機構(高校3個，醫院8個)。中國DOC臨床試驗的申辦者共33個，其中，浙江大學第一附屬醫院和杭州師范大學各11項，注冊數量最多，分別開展于浙江大學第一附屬醫院、浙江武警總隊杭州醫院；中國人民解放軍南部戰區總醫院4項，全部開展于該院。

表9 全球醫學DOC臨床試驗注冊數量前10位申辦者情況

3 討 論

隨著多種影像學及電生理學技術在DOC醫學領域的應用發展，臨床試驗數量也呈遞增趨勢。本研究通過比較分析發現，從注冊數量來看，在全球DOC臨床試驗共131項中，中國57項，位列全球第一位，其次是法國、美國、比利時，分別為20項、13項、11項，說明中國在該方面的研究熱度和重視程度較高；從研究類型來看，全球DOC隨機對照試驗52項，占臨床試驗的39.70%，其中中國26項，占50%；國際多中心臨床試驗僅2項，數量較少，中國大陸未見參加；全球DOC臨床試驗適應證主要集中于疾病的診斷、預后和治療等，中國主要集中于預后及治療等；全球DOC臨床試驗的申辦者共59個，中國33個，注冊數量前10位申辦者中，大多為大學研究機構和醫療機構，如比利時列日大學、杭州師范大學、浙江大學附屬第一醫院、美國馬薩諸塞綜合醫院(MGH,或麻省總醫院)、法國里昂綜合人民醫院等。

從上述數據分析發現，就研究方法而言，DOC臨床試驗主要集中在行為學、電生理學、功能影像學、神經調控技術及藥物治療，研究內容主要在提高診斷準確率、檢測意識、恢復意識的治療及預后。一些新的方向比如嗅覺、音樂治療、動物輔助治療、遺傳學、生物晝夜節律性、代謝譜和腸道微生物譜等也不斷出現。臨床試驗可在一定程度上體現基礎研究向臨床轉化的活躍程度，及時掌握中國及全球的DOC臨床試驗注冊現狀，對于加快中國DOC患者診斷、治療和提高國際競爭力至關重要。

國內研究也緊跟國際發展，但中國沒有多中心臨床試驗。目前中國DOC臨床研究主要集中在預后和治療方面，具有優勢與不足之處。關于DOC治療方面，中國研究不同的治療方法，如使用補充蛋白質、營養支持、醒腦靜及中藥等藥物治療及針灸、放血療法、腦深部電刺激、脊髓電刺激、腦積水引流、三叉神經刺激聯合振蕩電場刺激或聲電刺激進行研究，不足之處則是沒有使用腦活素、阿撲嗎啡、哌醋甲酯、止痛藥及多種藥物治療及動物輔助治療、站立治療、軟夾板、光線治療、振動訓練、低強度聚集超聲、動脈血氣分析進行研究。關于評估量表方面，國內獨特地使用了NCS-R，但沒有使用MATADOC、MuSICCA及快速版CRS-R(CRSR-FAST)這些量表進行評估。關于預后方面，中國獨特地使用了近紅外線、核心體溫、炎癥因子、蛋白分子、代謝譜、腸道譜、吞咽、瞳孔反應及腦機接口進行評估和預后判斷，但沒有使用CT灌注掃描、頭顱CT、多模式評估及瞳孔近反應進行研究。

為進一步促進中國對于DOC研究的發展，在后續的臨床研究中，需要拓展研究的思路，從多個方面進行研究，積極開展符合我國特色的基礎與臨床研究，如中藥、針灸及放血療法，并積極開展多中心、大樣本的臨床研究，為DOC臨床提供高質量的研究證據。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。