運動前區皮層癲癇的電臨床特征

豐倩，王海祥，張冰清，柏建軍，宋憲成，林久鑾，李佳，阮靜，周文靜

運動前區皮層(premotor cortex,PMC)位于前額葉皮質與中央前回之間，Bonini等[1]在對額葉癲癇癥狀學分組時提到運動前區主要涉及Group 1及Group 2，以基本運動癥狀及非整合的運動癥狀為主，但兩組癥狀中，發作起源還涉及中央前回及前額葉后部。單純的運動前區癲癇也是少見的。基于此，借助顱內電極技術，本研究回顧性分析清華大學玉泉醫院癲癇中心2014年5月—2021年1月間6例運動前區起源的局灶性皮質發育不良癲癇發作患者，分析其解剖-電-臨床特征，以更好地了解運動前區癲癇的臨床特點。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入6例患者，其中男2例，女4例；起病年齡2～9歲，平均起病年齡4.16歲。5例患者智力水平在正常范圍，僅患者2行韋氏兒童智力量表，得分88分，屬于低于平常范圍(≥90為平常及以上水平)。4例患者手術前有1～11年的藥物治療無發作期，平均為4.25年，病例3和6均在起病1年后行手術治療，起病后至手術前一直有發作。6例患者均為每日發作，睡眠期多發。病例1曾行硬膜下電極+深部電極置入，并行左額局限性切除，術后發作與術前無明顯改變，二次手術評估時行SEEG電極置入，行其余患者既往史、個人史及家族史均無特殊(表1)。納入標準：(1)藥物難治性癲癇；(2)病因均為局灶性皮質發育不良(focal cortical dysplasia，FCD)；(3)顱內電極證實發作起源于運動前區。

表1 一般資料

1.2 術前準備 根據解剖特點，PMC包括運動前區腹側(ventral premotor cortex PMv，BA6+BA44)、運動前區背側(dorsal premotor cortex PMd，BA6)及內側面(SMA+preSMA)三個部分。將6例患者分為3組，病例1、2、3為腹側組，病例4為背側組，病例5、6為內側組，進行組間癥狀學及電生理結果比較。評估內容：(1)詳細了解病史及發作的癥狀學及演變，發作頻率及時間規律；(2)6例患者均行3T-MRI及FDG-PET檢查，MRI掃描序列包括3D-T1WI、3D-FLAIR、相位對比血管造影；(3)6例患者均行長程視頻腦電圖檢查，包含發作間期及慣常發作；(4)綜合分析病史、影像學特征及頭皮腦電圖特征，進一步置入顱內電極以確定發作起源；(5)神經心理檢查包括臨床腦功能測試、臨床記憶量表、WEB失語癥檢查、韋氏兒童智力量表。

1.3 手術治療及隨訪 5例患者行病灶切除(切除范圍僅涉及運動前區)，1例患者先后SEEG引導下射頻熱凝毀損治療及致癇灶激光毀損治療；術后隨訪時間為6～84個月，隨訪內容包括治療效果及術后并發癥。

2 結 果

2.1 發作癥狀學特點 3組患者均有先兆：腹側組病例1有右上肢不適先兆， 背側組病例4有左上肢抖動先兆，腹側組病例5有左側上臂傳導至左手的麻木、發酸不適。客觀癥狀學：腹側組包括撇嘴、過度運動、雙側肢體非對稱強直、雙眼偏轉、發聲，背側組為對側肢體抖動，內側面組包括對側上肢肌張力障礙姿勢及雙側肢體非對稱強直。見表2。

表2 發作頻率及癥狀學

2.2 電生理結果 6例患者均進行了長程視頻腦電圖監測，均記錄到發作間期放電及慣常發作。6例患者發作間期主要為單側旁中線區放電，腹側組以額-中央區為主，內側面組及背側組以中央-頂區為主。發作期時，腹側組以單側旁中線區節律改變為主；內側面組及背側組在發作起始時有時累及雙側旁中線區及中線區，但多以病灶側改變顯著，如病例5和病例6。6例患者均行SEEG置入。SEEG置入數目為6～9根，平均8.6根，主要覆蓋范圍包括前額葉(包括額上回、額中回及額下回后部)、運動前區內外側面(BA6、SMA、preSMA)，部分覆蓋中央前后回及中央旁小葉。以腹側組病例2為例，臨床癥狀主要為撇嘴、雙側非對稱強直，撇嘴可能跟中央蓋、額蓋、前扣帶回相關，雙側非對稱強直考慮與額葉內側面相關，間期放電中線區有波及，額中央區內側面也需關注；發作期側裂上下均有波及，側裂上顯著，非對稱強直癥狀也可見于島葉；基于上述考慮，SEEG電極重點覆蓋運動前區腹側面及內側面，同時中央蓋、島葉、中央旁小葉也有電極覆蓋(圖1)。見表3。

A-E為腹側組病例2資料； A：發作間期腦電圖，F4近持續放電(箭頭所示)，有時波及中線區(星號所示); B：發作期腦電圖，右側額-中央區低波幅快活動起始(星號所示); C：核磁軸位Flair序列(左)及PET(右)，未見明顯結構性異常及局限性代謝減低區域； D:SEEG植入方案； E:SEEG發作期，腦電圖起始與雙側非對稱強直時間間隔4～5 s(長箭頭所示)，自額下溝附近(C、D、E、F、A電極)的發作傳導至額葉內側面(H電極)后出現臨床癥狀； F：內側面組病例6的SEEG發作期，腦電圖起始與雙側非對稱強直時間間隔1～2 s(箭頭所示)圖1 腹側組病例2及內側面組病例6資料

表3 電生理結果

2.3 影像學結果 6例患者均行3T-MRI及PET-CT掃描。6例患者MRI改變均不明顯，基本屬于MRI陰性病例，腹側組病例1左側額下回后部、額蓋處Flair序列可疑信號增高，病例3右側額下溝溝底灰白質分界模糊；背側組病例4僅表現為右側額上溝形態異常、走形僵硬，未見明顯Flair高信號或灰白質分界模糊。PET-CT僅在病例1和4對應核磁可疑異常的部位有局限性代謝減低，其余4例患者均未見明顯局限性代謝減低區域。見表4。

表4 影像學表現

2.4 手術及隨訪結果 5例患者進行了病灶及周圍致癇皮層的局灶性切除，病例3先后行SEEG引導下射頻熱凝毀損治療和激光毀損治療。病例1術后WAB失語測試為經皮質運動性失語，術后40 d復查基本恢復正常。其余患者均無明顯術后并發癥。5例手術切除患者術后病理均為FCD，其中FCD Ⅰb 1例，FCD Ⅱa 2例，FCD Ⅱb 2例。術后隨訪情況，除病例3外，其余5例患者術后均達到Engel標準Ⅰ級。病例3行SEEG引導下射頻熱凝毀損治療后4個月無發作(熱凝毀損前每日發作10余次)，復發后行激光毀損治療，至今2個月無發作(激光毀損前每日發作2～3次)。見表1。

3 討 論

解剖結構上運動前區位于前額葉與中央前回之間。而細胞構筑上的差別，又進一步奠定了運動前區區別于前額葉及中央前回的基礎：缺乏內顆粒層，將運動前區與前額葉聯合皮層區分開來；而內錐體細胞層巨大錐體細胞(Betz細胞)的存在，又將中央前回與運動前區區分開來(Brodmann 1909)。作為獨立腦區，運動前區的功能一度也成為神經科學領域的研究熱點[2-4]。但因解剖位置上緊鄰中央前回和前額葉，除腦功能研究外，對單純運動前區癲癇發作的研究較少。本研究選取的6例患者病變范圍小，均局限在運動前區內，對研究單純運動前區癲癇發作的可靠性較高。另外，近些年來，針對運動前區亞區的分類研究也很多[5]，雖然還有很多爭議，但大致將運動前區分為內側面、背外側、腹外側的觀點是一致的[6]。而本研究入組的6例病例中，腹側組3例，致癇灶局限于額下溝或額下回蓋部，背側組1例，致癇灶位于額上溝后部，內側面組2例，致癇灶位于SMA及pre-SMA。所有患者致癇灶范圍較小，且局限于運動前區，基于此，本研究可分析單純運動前區癲癇的臨床特征。

雖然將6例患者進行了分組研究，但本研究發現6例患者在總體特征上有一致性。6例患者病理均為FCD，多數起病年齡在學齡前期，平均起病年齡4.16歲，Harvey等[7]曾總結32例溝底FCD患者的平均起病年齡為5歲，也以學齡前起病為主，這與本研究的結果是一致的。在Harvey等[7]的研究中，除嬰兒期起病的患者外，大部分學齡前或學齡期起病的患者智力水平正常或邊緣狀態。本研究入組的6例患者智力水平也基本如此，僅病例2智力略低于平常水平(MoCA 15分，C-WISC 量表84 智商88)。即使病程較長(如病例1病程達22年)或發作頻繁(病例3、4、5、6在發作活躍期，每天7～10余次發作)，對智力水平也沒有明顯影響。可以認為運動前區的溝底FCD或局限性病變對智力發育影響不大。6例患者中，4例患者有1～11年不等的藥物治療無發作期，這與文獻報道也是一致的，符合溝底FCD的藥物治療反應特征。病例3和病例6起病1年就進行了手術治療，病程較短，未觀察到藥物有效期，同時這兩例患者分別為2019年及2021年手術，這從側面反映了癲癇科醫生對FCD治療觀念的轉變和家屬對手術的接受程度的轉變。很多FCD患者會存在藥物治療無發作期，很大比例會復發，基于上述考慮，目前該類患者已被更早推薦進行手術治療。病例1在首次手術時行硬膜下電極+深部電極，未發現明確致癇灶，第二次行立體定向電極置入；其余5例患者均直接進行了立體定向電極置入。相較于硬膜下電極，SEEG對于溝底FCD的診斷價值更高。另外，病例3先后進行了SEEG引導下射頻熱凝治療和激光毀損治療，目前整體隨訪半年，熱凝或激光毀損前，每日頻繁發作，治療當日，發作即消失，也說明微創治療對于該類病例療效顯著，且患者及家屬接受度較高。

癥狀學上，3組均有先兆存在，均出現在病灶對側肢體，有定側價值。而上肢先兆，可以與中央旁小葉等中央區內側面起源的癲癇相鑒別；不同于S1、S2或島葉的感覺先兆[8]，如冷、熱、麻木、針刺、電擊等，該研究中患者出現的不適、發酸等先兆明顯區別于上述感覺先兆，這也可以將其與中央區及島葉癲癇相鑒別。客觀癥狀學上，腹側組因入組病例最多，記錄到更多癥狀學，包括過度運動、撇嘴、雙側非對稱強直及對側偏轉。過度運動常見于額葉，但在島葉、顳葉及頂葉癲癇中也都有報道，其中額葉癲癇中又以眶額回及額葉內側面居多。國內學者曾報道過度運動發作是額下回、額蓋癲癇常見癥狀之一。腹側組病例1起源于額蓋、額下溝后部，開始為右上肢不適，顱內電極記錄顯示發作擴散至左側額葉內側面(主要累及前扣帶回背側BA32)時出現過度運動發作，而其過度運動為較為輕柔的過度運動Ⅱ型，這也符合Rheims等對過度運動Ⅱ型起源于運動前區內側面及前扣帶回背側的歸納[9]。而腹側組病例2與內側組病例6首發癥狀均為雙側非對稱強直，但起源不同。結合顱內腦電圖分析，腹側組腦電圖起始與癥狀起始之間間隔4～6 s，而內側組僅為1～2 s。顱內電極證實雙側非對稱強直癥狀產生區為額葉內側面，病例2發作起源于額下溝，但當放電傳導至額葉內側面時才出現臨床癥狀，故腦電圖與癥狀起始間隔較直接起源于額葉內側面的病例6更長(圖1)。而同為額下溝后部起源的病例3開始無癥狀，4～5 s后出現雙眼左斜，考慮放電累及額眼區(BA8)時出現臨床癥狀。而病例2與病例3的比較，說明額下溝后部本身可能不直接產生癥狀，傳導至周圍皮層或額葉內側面出現癥狀。Rech等[10]通過電刺激研究提出額下回、額蓋通過額斜束與額葉內側面連接，推測腹側組病例1和病例2的癥狀學可能與此纖維束功能有關。

運動前區背外側組也被進一步劃分為頭尾兩個區域，分別對應猿猴的F7及F2區，頭側F7在猿猴類主要涉及眼睛，而人類為頭、眼；猿猴類F2背側對應下肢，F2腹側對應上肢[11]。本研究中背外側組雖然僅入組1個患者病例4，但患者癲癇發作起源于額上溝后部，屬于尾側區域，臨床癥狀也為肢體癥狀，無頭眼運動，與上述神經解剖功能分區也是吻合的。

運動前區內側面組pre-SMA、SMA分別對應于猿猴的F6及F3區，猿猴的F6僅有上肢代表區，而F3臨近F6的頭背側為上肢代表區，F3緊鄰中央區的腹尾側為下肢代表區[11]。病例5起源于pre-SMA，沒有累及尾側SMA，可以解釋其僅有上肢癥狀。病例6起源于SMA，甚至部分累及中央前回前部，頭尾側均有涉及，故可以出現上下肢癥狀。

本研究中有手術病理的5例患者，病因均為FCD，排除了結節性硬化或外傷后、腦炎后等可能涉及更廣泛網絡的病因類型。Tassi等[12]對215例FCD Ⅰ型患者的研究中提到，31%可以磁共振陰性，也有研究提到有些FCD Ⅰ型患者MRI改變不突出，僅表現為灰白質分界模糊或T2序列上信號略增強[13]。病例2為FCD Ⅰb，其磁共振陰性，PET也未發現局灶性代謝減低區(圖1)。FCD Ⅱb既可以在MRI上呈現“transmantle征”[14]，也可以有22%～40%MRI陰性[7,15]。病例1和病例4為FCD Ⅱb，病例1在第一次行硬膜下電極+深部電極置入時，最初的MRI上的影像學也是陰性的，即使第二次術前行3T MRI檢查，也僅表現為左側額蓋處可疑Flair序列信號增高，病例4也沒有“transmantle征”，僅僅表現為額上溝形態及走形異常。故該類高度懷疑FCD的患者，除了常規MRI、PET外，還需進行進一步影像學分析，如MRI-PET融合、皮層灰白質交界、皮層厚度等多模態分析。

本研究總結了運動前區癲癇發作的臨床特征，癲癇發作主要為運動癥狀，包括面肌強直(撇嘴)、過度運動、偏轉、雙側或單側肢體強直。越靠近腹側，癥狀越復雜，如額下回、額蓋處可能出現過度運動、撇嘴等癥狀。越近內側面，癥狀越簡單，主要為強直發作。運動前區發作一般不涉及情緒或植物神經系統癥狀，可以有感覺先兆，多有定側價值，但感覺癥狀不特異，多為描述不清的不適感。頭皮腦電圖主要為外側裂上放電。借助于顱內電極，準確定位，局限性皮層切除可以取得較好的預后，另外，對于運動前區溝底FCD，激光等微創技術有時也有較好的治療效果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。