單臂試驗藥物醫(yī)保準入評估的方法學思考

馮依曼 丁錦希,2 李 偉,2 方 剛

（1中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院 南京 211198；2中國藥科大學醫(yī)藥市場準入政策研究中心 南京 211198）

1 需求與挑戰(zhàn)

1.1 單臂試驗藥物

單臂試驗藥物是指某藥物上市注冊審評的關(guān)鍵臨床試驗采用單臂試驗方案。而單臂試驗（single-arm trial, SAT）是指臨床試驗方案中不設立平行對照組，而采用外部對照（如歷史對照），將接受新藥治療的一組患者與該研究以外一組患者的臨床結(jié)果進行比較的臨床研究。

與隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）不同，單臂試驗并非將受試者隨機分為兩組，而是將所有受試者納入一組，且都予以新藥治療。

1.2 醫(yī)保準入需求

單臂試驗藥物通常治療嚴重疾病、臨床急需且療效顯著，往往通過附條件審批方式快速上市。隨著更多的單臂試驗藥物加速上市，其醫(yī)保準入需求顯著增加。全球范圍內(nèi)，針對單臂試驗藥物醫(yī)保準入而出具的衛(wèi)生技術(shù)評估報告數(shù)量快速上升，2019年（102份）是2011年（8份）的近13倍[1]。

近年來，我國單臂試驗藥物醫(yī)保準入需求呈幾何指數(shù)增長。2017年—2021年，我國醫(yī)保準入18個單臂試驗藥物/適應癥，絕大多數(shù)藥物治療復發(fā)難治腫瘤。2021年7月醫(yī)保目錄調(diào)整時，近一年內(nèi)上市的14個單臂試驗藥物/適應癥全都申報醫(yī)保準入，但成功率僅為64%。預計2022年至少17個單臂試驗藥物/適應癥存在醫(yī)保準入需求。

1.3 準入評估挑戰(zhàn)

單臂試驗藥物主要面臨以下四點準入評估挑戰(zhàn)。

一是無參照藥物。上市注冊臨床試驗時，單臂試驗方案僅設置試驗組，未設置對照組。故醫(yī)保準入評估時的相對療效評估和成本效果分析較難選擇參照藥物。

二是無直接比對數(shù)據(jù)。單臂試驗只有試驗組患者一組單獨數(shù)據(jù)，缺失與對照藥物的療效直接比對數(shù)據(jù)，難精準評估其真實臨床價值。

三是測量指標為替代終點。單臂試驗的臨床結(jié)果測量指標通常為替代終點而非臨床終點，替代終點結(jié)果并不一定能詮釋患者的長期健康結(jié)局。

四是證據(jù)不穩(wěn)定。未采取隨機化和盲法、隨訪時間短、患者樣本量小等缺陷導致單臂試驗藥物的證據(jù)質(zhì)量相對較差，較難獲得穩(wěn)健的評估結(jié)果。

本文基于單臂試驗藥物上述挑戰(zhàn)，研究針對性解決方案，探討如何通過優(yōu)化評估方法，控制評估結(jié)果不確定性，以科學評判單臂試驗藥物的有效性和經(jīng)濟性，為醫(yī)保準入決策提供精準參考。

2 無參照藥物

2.1 是否選擇參照藥物

單臂試驗藥物的臨床試驗方案未設立對照組，通常上市注冊審評時無對照藥物。這可能導致理解誤區(qū)，即醫(yī)保準入時也難以選擇參照藥物，應該選擇空白對照。

但事實并非如此。筆者比對國家醫(yī)保局公開的2021年醫(yī)保藥品目錄調(diào)整形式審查材料和目錄調(diào)整結(jié)果后發(fā)現(xiàn)，形式審查材料中選擇了明確參照藥物的單臂試驗藥物，其準入成功率明顯更高。近一年內(nèi)上市的14個單臂試驗藥物/適應癥中，9個藥物/適應癥提交了參照藥物，都成功準入（見表1）。而另5個單臂試驗藥物/適應癥未填寫參照藥物，選擇空白對照的，其準入結(jié)果卻都不理想。可見，是否提交參照藥物與準入結(jié)果密切相關(guān)，應積極申報并提交陽性參照藥物。

表1 2021年成功準入的單臂試驗藥物的參照藥物選擇情況

那么，為什么單臂試驗藥物在上市審評試驗時無對照藥物，而醫(yī)保準入時，卻可以選擇陽性參照藥物？

其主要原因是：新藥上市審評和醫(yī)保準入之間存在較長的時間差。在單臂試驗藥物設計確定臨床試驗方案時，其同適應癥、同靶點、同機制藥物往往也在臨床試驗或上市審評過程中，所以只能選擇無對照藥物。但在其漫長的臨床試驗和上市審評期間，其同適應癥、同機制、同靶點藥物已上市且準入醫(yī)保，所以在醫(yī)保準入時就可以選擇陽性參照藥物。

以帕米帕利為例，它是治療晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（poly ADP-ribose polymerase，PARP抑制劑）。帕米帕利的關(guān)鍵臨床試驗于2016年12月開啟，當時雖然同為PARP抑制劑的奧拉帕利臨床研究進程快于帕米帕利，但尚未注冊上市。因缺乏臨床實踐公認的藥物可作為陽性對照，且考慮到倫理道德等原因，未采用安慰劑對照，故帕米帕利采取了單臂試驗方案。

但帕米帕利在2021年4月上市時，奧拉帕利已于2018年在我國批準上市，并于2019年準入我國醫(yī)保藥品目錄。故2021年6月，帕米帕利在醫(yī)保準入申報書中以奧拉帕利為陽性參照藥物，并成功準入醫(yī)保藥品目錄。

2.2 如何選擇參照藥物

2.2.1 代際相近。首先，選擇代際相近的藥物為參照藥物，尤其是同機制藥物。按同疾病領(lǐng)域內(nèi)取得的歷次突破性進展類型進行排序，形成代際順序。

如腫瘤領(lǐng)域藥物主要分為三個代際[2]，第一代為細胞毒性的化療藥物，如達卡巴嗪；第二代為靶向治療的小分子化藥和生物制品，如曲妥珠單抗；第三代為免疫療法藥物，如嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T)。隨著創(chuàng)新能力提高，新代際藥物的有效性和安全性逐漸提升，代際相近的藥物可比性更高。

加拿大藥品與衛(wèi)生技術(shù)局(Canadian Agency for Drugs and Technologies for Health,CADTH)準入審評CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽（Yescarta）時，以同為3代免疫療法的另一款CAR-T產(chǎn)品Kymriah為參照藥物[3]。

2.2.2 序貫相近。其次，選擇臨床治療序貫相近的藥物為參照方案，使得二者治療人群特征、治療難度和愈后效果接近，可比性更強。

根據(jù)公開的形式審查材料，2021年我國醫(yī)保準入審評維迪西妥單抗時，目錄內(nèi)無該治療領(lǐng)域同代際、同機制藥物，所以企業(yè)選擇了序貫相同的阿帕替尼作為參照藥物。根據(jù)《中華醫(yī)學會胃癌臨床診療指南(2021版)》，維迪西妥單抗和阿帕替尼均被推薦用于三線的晚期轉(zhuǎn)移性胃癌[4]。符合序貫相近原則，故被國家醫(yī)保局批準，并成功準入醫(yī)保。

2.2.3 治療方案。若上述思路均無合適參照藥物，可考慮選擇治療方案為參照。從2021年起，我國醫(yī)保藥品目錄調(diào)整工作方案允許臨床“治療方案”為談判新藥的參照方案，這為first in class藥物選擇參照治療方案奠定了制度基礎[5]。

以依庫珠單抗為例，作為罕見病非典型溶血性尿毒綜合征（atypical hemolytic uremic syndrome,aHUS）在全球范圍內(nèi)的唯一治療藥物，其在英國[6]和法國[7]的準入審評中均采用最佳支持療法作為參照方案，即血漿置換治療。根據(jù)我國《罕見病診療指南（2019年版）》，在依庫珠單抗應用于治療aHUS之前，血漿置換是aHUS的一線治療方案，因此，可以考慮以血漿置換治療方案作為依庫珠單抗的參照方案。

3 無直接比對數(shù)據(jù)

3.1 療效比較方法

醫(yī)保準入評估主要是通過新藥（談判藥）與參照藥之間的相對療效比較，以確定新藥為參保人帶來臨床獲益的增量值[8]。如圖1所示，主要比較方法有以下三種：陽性對照頭對頭試驗的直接比較、傳統(tǒng)RCT以安慰劑為錨點的間接比較和單臂試驗無錨點的間接比較。以參照藥為陽性對照組的頭對頭臨床試驗（圖1.A）是最理想的療效比較數(shù)據(jù)來源，兩組患者在同一個試驗背景下，患者同質(zhì)、評估方法相同，得到的療效比較結(jié)果受其他因素干擾最小，最可靠。但是由于成本更高、失敗風險較大等原因，藥品臨床試驗設計中陽性對照的頭對頭試驗數(shù)量較少，更多的是談判藥與安慰劑對比。

因此，當談判藥與參照藥的RCT都是與安慰劑對比時，兩者之間的比較常以安慰劑為錨點或參照系，使用統(tǒng)計學方法間接比較相對療效（圖1.B）。該方法雖然不如頭對頭臨床試驗比較結(jié)果的精準度高，卻是目前常見的、通用的方法。

然而，單臂試驗缺乏安慰劑組作為錨點（圖1.C），此類談判藥與參照藥之間的療效比較困難重重。

3.2 如何科學比對療效

針對單臂試驗藥物的相對療效評估，最方便、快捷的方法是簡單比較（nave comparison），即將談判藥組數(shù)據(jù)與參照藥組兩個不同臨床試驗數(shù)據(jù)直接比對。但簡單比較法的局限性明顯，兩個試驗間樣本人群異質(zhì)性，很可能導致比較結(jié)果存在較大偏差[9]。

目前，國際上多采用匹配調(diào)整間接比較法（matching-adjusted indirect comparison, MAIC）評估單臂試驗藥物與參照藥的相對療效，即將兩個試驗的受試患者的基線條件調(diào)至一致后，再比較療效。

如圖2所示，匹配調(diào)整間接比較的前提是，能夠獲取談判藥單臂試驗A的患者個體數(shù)據(jù)和參照藥臨床試驗B的公開匯總數(shù)據(jù)。可分為四個步驟[10]：一是通過系統(tǒng)文獻綜述，選擇與單臂試驗A納排標準和基線特征相近的參照藥臨床試驗B；二是選取兩個臨床研究方案共有的患者基線特征（年齡、性別、人種、疾病嚴重程度等）和臨床結(jié)局指標，用于跨試驗匹配和比較；三是調(diào)整匹配兩組人群的基線特征，加權(quán)療效數(shù)據(jù)。將滿足試驗A納排標準，但不滿足試驗B納排標準的患者數(shù)據(jù)刪去，再將試驗A患者按照其參加試驗B的概率重新加權(quán)；四是比較匹配調(diào)整后的療效結(jié)果。

圖2 匹配調(diào)整間接比較的患者基線特征示意圖

英國單臂試驗藥物醫(yī)保準入評估中，匹配調(diào)整間接比較方法應用較為成熟。經(jīng)筆者統(tǒng)計，NICE截至2022年3月31日發(fā)布的所有46份單臂試驗藥物的評估報告中，采用匹配調(diào)整間接比較的報告數(shù)量最多，為28份（61%）。NICE還專門發(fā)布了相關(guān)技術(shù)指導文件《Populationadjusted indirect comparisons(MAIC and STC)》[11]。其成功經(jīng)驗值得我們借鑒。

需要注意是，匹配調(diào)整間接比較方法中最關(guān)鍵的步驟是第三步，即如何調(diào)整單臂試驗A患者基線特征。以治療基因型3丙肝的藥物評估為例[12]，達拉他韋+索非布韋是待評估聯(lián)合治療方案，索非布韋+利巴韋林是參照方案。提取兩組方案人群的基線特征之后，采取傾向性評分加權(quán)的統(tǒng)計學方法進行調(diào)整，使評估方案的基線特征與參照方案相同，如將評估方案中白人患者比例從90.3%調(diào)至96.4%（見圖3）。

圖3 匹配調(diào)整間接比較的案例

人群基線均衡后，療效可比性提高。評估方案的治療終點后12個月隨訪時，HCV-RNA陰性（SVR12）比例從89.6%降至88.8%，對比參照方案的療效優(yōu)勢縮小[12]。

4 替代終點

4.1 測量指標和時間

藥物臨床試驗通常采用一定療效終點指標來衡量患者的臨床獲益，包括臨床終點和替代終點這兩類指標。在抗腫瘤藥物的臨床試驗中，多以總生存期（overall survival，OS）這一臨床終點為主要指標，OS定義明確且客觀穩(wěn)健，能直接反映患者生存獲益。

但是，單臂試驗藥物隨訪時間較短，多采用替代終點間接反映臨床獲益，例如客觀緩解率（objective response rate， ORR）。雖然使用替代終點能夠降低試驗成本、加快藥品上市，但也存在療效不確定性大、與臨床終點的可替代性尚不明確等問題。

與RCT相比，單臂試驗的隨訪期較短。有學者統(tǒng)計了2010年至2020年發(fā)表在主流期刊的腫瘤領(lǐng)域RCT，其平均中位隨訪時間為25個月[13]。而單臂試驗隨訪期多為14個月左右(根據(jù)2021年我國醫(yī)保準入成功的單臂試驗藥物的申請上市技術(shù)審評報告和說明書總結(jié))，顯著低于RCT。在準入審評時，以短期試驗數(shù)據(jù)推算長期臨床獲益的不確定性較大，患者實際獲益情況仍不明確。

此外，相關(guān)研究結(jié)果顯示，替代終點與臨床終點的相關(guān)性較弱。有學者系統(tǒng)綜述了腫瘤治療領(lǐng)域內(nèi)所有報告了OS與替代終點關(guān)系的研究文獻，僅有11篇（12%）報告了高度相關(guān)性，9篇（10%）報告了中度相關(guān)性，34篇（38%）報告了低度相關(guān)性[14]。替代終點與臨床終點的弱相關(guān)性導致藥物真實療效的不確定性，加大了醫(yī)保準入的決策風險。

4.2 如何評估長期臨床獲益

4.2.1 增加隨訪時間，補充終點指標。我國《藥品附條件批準上市技術(shù)指導原則（試行）》規(guī)定，單臂試驗藥物在使用替代終點獲得附條件批準上市后，應在規(guī)定期限內(nèi)設計并完成以臨床終點為主要終點指標的確證性臨床試驗。一般是隨機對照確證性研究，進一步提供有效性數(shù)據(jù)，證實該治療給患者帶來的生存獲益，以獲得完全批準。

原單臂試驗的繼續(xù)隨訪和開展確證性RCT，均可獲得豐富的臨床試驗數(shù)據(jù)。新藥醫(yī)保準入時，往往已經(jīng)得到比上市審批時觀測時間更長久、測量結(jié)果更成熟的試驗數(shù)據(jù)，可以供醫(yī)保準入決策參考。

以治療復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病的CAR-T藥物Kymriah為例，其基于24個月隨訪時間獲得的臨床數(shù)據(jù)批準上市，而英國NICE基于36個月隨訪時間獲得的同一臨床試驗的擴展數(shù)據(jù)，對Kymriah進行綜合審評并納入報銷范圍[3]。

我國國家醫(yī)保局應加強與國家藥監(jiān)局的銜接聯(lián)動，將完成確證性臨床試驗轉(zhuǎn)為完全批準作為單臂試驗藥物醫(yī)保準入的申報前提，等待臨床終點數(shù)據(jù)充分成熟后再準入醫(yī)保。或者，針對臨床急需的單臂試驗藥物，亦可要求企業(yè)準入申報時提供最新的臨床試驗隨訪數(shù)據(jù)和療效結(jié)果，以及真實世界研究等所有相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，以控制醫(yī)保準入評估的不確定性。

4.2.2 選取合適模型，擬合生存曲線。對于臨床需求迫切，醫(yī)保準入周期短的單臂試驗藥物進行準入評價時，就需要選取合適外推模型。根據(jù)短期臨床試驗匯報的生存曲線，構(gòu)建合理的分布函數(shù)對生存曲線進行外推，以模擬患者長期的生存情況。

采用不同分布函數(shù)模擬的長期生存結(jié)果可能具有顯著差異，對于臨床療效本就不確定的單臂試驗藥物，外推模型的選取更加關(guān)鍵。

英國NICE審評治療黑色素瘤的伊匹單抗時，根據(jù)單臂試驗CA184-024的5年隨訪數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，采用分段模型擬合的生存結(jié)果與實際臨床研究結(jié)果吻合度較高。而混合治愈模型、標準參數(shù)模型、樣條曲線模型的擬合效果較差，低估了5年生存率（見表2）[15]。

表2 伊匹單抗+達卡巴嗪實際研究與外推模型的長期生存數(shù)據(jù)對比

因此，需要綜合考慮疾病臨床特征、患者人群情況、藥物特性等因素，采用適宜的外推模型擬合生存曲線，盡量準確測定長期生存率等關(guān)鍵準入評估數(shù)據(jù)。

以CAR-T產(chǎn)品為例，推薦使用混合治愈模型。其藥物特征是能使部分患者實現(xiàn)長期緩解[16]，治療后終點事件發(fā)生概率低，表現(xiàn)為“L”形的Kaplan-Meier(K-M)生存曲線（見圖4）。混合治愈模型將研究人群分為治愈患者和未治愈患者，更貼合CAR-T臨床實際情況，為成本效果分析提供了更準確的長期療效數(shù)據(jù)[17]。

圖4 不同模型擬合外推CAR-T產(chǎn)品生存曲線示例

5 證據(jù)不穩(wěn)定

5.1 成本效果增量比不確定性大

各國衛(wèi)生技術(shù)評估機構(gòu)普遍推薦RCT作為醫(yī)保準入評估的主要審評證據(jù)。而單臂試驗位于循證醫(yī)學證據(jù)金字塔的下方，其療效結(jié)果存疑、證據(jù)質(zhì)量較低[18]。

單臂試驗有效性證據(jù)質(zhì)量較低，主要原因有三點：一是未設立對照組，較難將治療效果與安慰劑效果、疾病自然史結(jié)果區(qū)分開來[19]；二是單臂試驗不涉及隨機與盲法、試驗組與外部對照的人群基線存在差異，較難排除混雜因素對結(jié)果的影響[20]；三是使用替代臨床終點間接反映臨床獲益[21]，且隨訪時間較短、入組人數(shù)較少，存在試驗結(jié)果誤導風險。

體現(xiàn)藥物有效性的療效參數(shù)是藥物經(jīng)濟學測算的最重要參數(shù)。但是，由于單臂試驗證據(jù)質(zhì)量較低，以及在療效比較中MAIC等方法的不穩(wěn)定性，導致藥物經(jīng)濟學測算中療效關(guān)鍵參數(shù)估算不確定性較大，進而導致增量成本效果比(incremental cost effectiveness ratio，ICER)測算結(jié)果的變化范圍較大，結(jié)果穩(wěn)健性低。

5.2 如何減少不確定性影響

5.2.1 強化敏感性分析。藥物經(jīng)濟學的敏感性分析結(jié)果與基礎分析結(jié)果同樣重要，甚至更加重要，單臂試驗藥物需要更加重視敏感性分析。為避免潛在偏倚，應當盡量將所有參數(shù)和假設列入分析備選項，根據(jù)參數(shù)估計值的95%置信區(qū)間、高值與低值、文獻情況以及真實世界情況，確立參數(shù)的變動范圍以及分布[22]，如不良反應發(fā)生率的95%置信區(qū)間。

5.2.2 調(diào)整敏感參數(shù)。在敏感性分析中，應關(guān)注能顯著影響結(jié)果甚至翻轉(zhuǎn)成本效果結(jié)論的敏感參數(shù)，選出這些參數(shù)并展開重點分析。有研究顯示，導致抗癌藥決策不確定性最高的因素包括，生存推斷、健康效用值、藥品/護理/不良反應成本[23]。單臂試驗藥物在敏感性分析中應注重上述參數(shù)。

重點分析分為兩步，先評估這些參數(shù)在真實世界的情況，詳盡收集臨床患者資料，將參數(shù)的取值修正為真實世界臨床實踐的確定值或變化范圍；然后根據(jù)調(diào)整后的參數(shù)計算得出新ICER值，同時報告調(diào)整前后的參數(shù)和對應的ICER值，解釋參數(shù)變化的原因，以及ICER值變動對決策的意義。

以治療大B細胞淋巴瘤的CAR-T藥物Yescarta為例，成本效果分析中的單因素敏感性分析顯示，對ICER影響最大的因素是患者平均年齡。若根據(jù)臨床試驗ZUMA-1數(shù)據(jù)，患者基線平均年齡為58歲，ICER值為17.03萬美元/QALY；若根據(jù)真實世界數(shù)據(jù)，患者年齡調(diào)整為67歲，ICER值將增加至20.81萬美元/QALY。鑒于此，加拿大CADTH評估時將患者年齡基線調(diào)整為67歲，以減少不確定性影響，進行更為準確的評估[24]。

6 小結(jié)

隨著醫(yī)藥創(chuàng)新投入加速增長、藥品監(jiān)管部門審評機制不斷優(yōu)化，大量單臂試驗藥物批準上市。如何提高醫(yī)保準入評估的準確度，在醫(yī)保基金可持續(xù)性與創(chuàng)新藥物可負擔性之間實現(xiàn)有效平衡，是國家醫(yī)保目錄管理面臨的新課題。

本文針對單臂試驗藥物的準入難點，結(jié)合國內(nèi)外的實踐經(jīng)驗，提出了優(yōu)化思路，以期實現(xiàn)精準評估，真實體現(xiàn)單臂試驗藥物的臨床價值。盡管如此，不確定性較大的問題依然存在。因此，今后仍需探索創(chuàng)新支付，根據(jù)準入后真實世界中的療效和患者人群予以不同基金支付金額。通過“精準評估+創(chuàng)新支付”的綜合治理模式，實現(xiàn)醫(yī)保基金效率最大化，滿足廣大患者對醫(yī)療新技術(shù)不斷增長的需求。