妊娠合并家族性高膽固醇血癥的臨床特點分析

吳 曼，章 瓊，稅迎春，殷曉穎，吳菲菲

0 引 言

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia,FH)是常染色體異常造成的代謝紊亂型疾病，即編碼載脂蛋白B(apolipoprotein B,APOB)，低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein cholesterol receptor,LDLR)，低密度脂蛋白受體銜接蛋白1(low density lipoprotein receptor adoptor protein 1,LDLRAP1)或前蛋白轉化酶枯草桿菌素9型(proprotein convertase subtilisin kexin 9,PCSK9)等基因變異，進而導致低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)清除障礙，進一步致血漿三酰甘油(TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、LDL-C激增，患者出現動脈血管粥樣硬化、黃色瘤及其他與高血脂相關的一系列的病癥[1]。此病較少，合并妊娠的臨床病例則更加罕見。我院2021年診治了妊娠合并FH的患者1例。本文在結合相關文獻研究資料的基礎上，依據臨床特點開展詳細分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料患者女，33歲，妊2產1，孕37+1周，發現FH 7年加重半月余入院。患者10余年前體檢發現TG升高，平時約10～15 mmol/L，無心悸、氣短，無頭痛、頭暈，無惡心、嘔吐，不規范低脂飲食，未行藥物治療。于2014年首次妊娠時TC最高接近20 mmol/L，TG接近40 mmol/L，快速進展為急性重癥胰腺炎，在當地醫院剖宮產終止妊娠后轉入我院普外科治療并確診為FH，雜合子型。即LDLR(低密度脂蛋白受體)突變，導致Liporprotein Lipase外顯子編碼區第904號與829號位基因缺失致病。我院外科給予液體復蘇、禁食水、胃腸減壓、抗感染、抑制胰酶及胃酸分泌等綜合治療1個月后出院。本次妊娠后于孕31+周出現TG及膽固醇的快速升高，2021年11月13日TG 64.4 mmol/L，TC 16.2 mmol/L，LDL-C 6.55 mol/L，遂再次收入我院普外科治療。建議行血漿置換，但患者及家屬考慮到可能對胎兒產生的影響，未行該項治療，后遵醫囑規范低脂飲食、增加飲水量等方法飲食調節，TG一度下降至20 mmol/L以下，11月26日發現血脂再次上升，TG 40.4 mmol/L。產前TC、TG和LDL-C的變化見圖1。考慮到高脂血癥對全身器官及胎盤功能的影響于2021年12月1日收住我科。

圖1 妊娠合并家族性高膽固醇血癥患者產前TC、TG和LDL-C的變化

1.2 診療經過入院相關檢查：軀干及四肢皮膚可見黃色瘤，呈點或團狀。雙肺呼吸音清，無明顯啰音，心律80次/min，律齊，腹部膨隆如足月，無壓痛。心電圖：竇性心律，正常心電圖。B超：胎兒雙頂徑9.3 cm，股骨長7.2 cm，頭圍32.3 cm，生物物理評分8分，臍血流比值S/D2.2，羊水9.0 cm，胎心監護無應激試驗(NST)反應型。入院診斷：妊娠合并FH，疤痕子宮，G2P1 妊娠37+1周。入院后靜脈血送檢標本呈脂血樣，實驗室檢測一度較為困難，后采用多倍稀釋高速離心法測出TC 13.8 mol/L，TG 40.4 mmol/L，LDL-C 7.2 mmol/L，凝血酶原時間47.1 s，D-二聚體2.05 mg/L，淀粉酶及脂肪酶均正常。考慮到其本身為疤痕子宮患者，已足月，血脂極度升高，是發展為心梗及急性重癥胰腺炎的高危因素，應盡快手術終止妊娠。

2 結 果

通過詳細的術前評估，2021年12月2日在椎管麻醉下行二次剖宮產術，術中娩1女嬰，Apgar評分10分，體重2650 g。術后給予48 h禁食禁飲，補液、預防感染及縮宮治療，給予氣壓治療儀理療預防血栓。手術24 h后血脂顯著下降，12月5日TC 9.24 mmol/L，TG 12.11 mmol/L，LDL-C 2.34 mmol/L。12月6日給予出院修養。出院診斷：1.妊娠合并FH；2.G2P2妊娠37+2周頭位；3.疤痕子宮；4.單一活產。出院后回訪血脂控制穩定，12月15日當地某醫院復查TC 9.57 mmol/L，TG 10.33 mmol/L，LDL-C 2.51 mmol/L。產后TC、TG和LDL-C的變化見圖2。

圖2 妊娠合并家族性高膽固醇血癥患者產后TC、TG和LDL-C的變化

3 討 論

3.1 臨床特點FH臨床上根據LDL-R基因突變的形式分為兩類：雜合類型、純合類型。第一類發病率相對較高，達0.2%，而純合子型FH發病率約為0.001%[2-3]。因LDL-R基因變異致其功能缺陷引起血漿LDL水平升高，脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)缺乏引起TG升高，導致高脂血癥、動脈粥樣硬化、血栓等病癥。而高脂血癥是引起急性重癥胰腺炎的主要病因，病情兇險，孕婦及圍產兒死亡率高，國外有文獻報道孕婦及圍產兒死亡率分別約占20%、50%[4]。

LDL-R缺陷程度決定了FH的臨床表現。①高脂血癥：患者通常在兒童甚至嬰兒時期出現TC水平升高[5-6]，本例患者為雜合子型，平素血脂為正常人2～3倍，而純合子型患者約為正常水平的6～8倍。②特征性黃色瘤：常見于眼瞼內側、肘部、手背及足跟，為患者體內過多脂肪在皮膚聚集后的表現，大多都是黃色,也呈橘黃色或至深褐紅色,有小結節、斑點狀或小丘疹狀,質地較細膩,主要原因可能是在人體真皮細胞內大量聚集并吞噬空白脂質體中的單核巨噬細胞增殖所致,本例患者有多處黃色瘤。③動脈血管粥樣硬化：大量脂質微粒在動脈血管內膜處堆積,導致周圍動脈發生粥樣性硬化,形成慢性早發性心血管疾病,如：動靜脈血栓、冠心病、心肌梗死等。④妊娠時加重、分娩后緩解：妊娠期各種激素水平的變化，對脂代謝有明顯影響。大量胰島素、孕激素及皮質醇促進TG、TC及血漿脂蛋白的生成和儲存，并隨孕周的增加而增加，孕晚期到達高峰，形成生理性高脂狀態[7]。故合并妊娠的FH患者在妊娠中晚期脂代謝異常加劇。TC為非孕時2～4倍，形成大量乳糜顆粒，但由于其在體內清除亦較快，禁食48～72 h后即可完全清除，終止妊娠后也會使快速下降，故終止妊娠后各項血脂指標逐步下降。⑤合并急性胰腺炎(acute pancreatitis in pregnancy,APIP)：當突變的基因引起LPL功能不全或者缺乏時TG逐步增高，并以乳糜微粒和低密度脂蛋白的形式存在使血液粘滯度隨之上升，血液中的脂肪顆粒游離使得胰腺小動脈和微循環發生急性的脂肪栓塞，直接損傷胰腺小血管，產生并釋放大量炎性刺激因子最終促發急性重癥胰腺炎。血清TG≥11.3 mmol/L(肉眼脂血)或者TG 5.6～11.3 mmol/L，但已呈現乳糜狀血清，也需考慮急性胰腺炎的發生[8-9]。本例患者病情高峰時血清TG遠高于5.6 mmol/L，因此在妊娠合并FH時迅速降低血脂至關重要。⑥有家族陽性病史：該患者本人缺失Liporprotein Lipase外顯子2個基因位，其父缺失1個，其母缺失1個，其弟缺失1個，其姐缺失2個，其子缺失1個。

3.2 檢測指標①致病基因：LDL-R、PCSK9和(Apo)B突變基因在臨床中比較多見。②血脂升高：我國FH患者主要表現為TC、TG及LDL-C升高。③高脂血癥導致血液粘稠度增加，D-二聚體升高。④當發生APIP時，TG水平升高的同時(≥11.3 mmol/L)，脂肪酶及淀粉酶水平大于正常值3倍以上，CRP升高為發生急性胰腺壞死及感染的可靠指標。

3.3 診斷妊娠合并FH臨床上鮮有報道，其臨床診斷標準同非妊娠期診斷標準。國際上FH通常多采用英國的Simon Broome、荷蘭脂質臨床網(DLCN)標準進行診斷，同時也可采用美國早期診斷早期預防組織(MEDPED)標準以及日本標準進行診斷[10-11]。國內關于FH診斷標準還未形成統一的意見。《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》建議成人符合下列標準中2項即可診斷為FH：①一級親屬中有FH或早發動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)，特別是冠心病患者；②有黃色瘤或小于45歲存在脂性角膜弓；③未接受降脂藥物治療患者血清LDL-C水平≥4.7 mmol/L[10]。隨后專家學者又進一步提出診斷的簡化標準[12]，通過LDL-C水平上升、黃色瘤以及基因突變三項指標進行診斷。

3.4 治療及預后妊娠合并FH的病例報道較少，患者在妊娠過程中的相關研究還不夠豐富。筆者認為其處理原則取決于病情輕重，是否有產科并發癥及胎兒成熟度。包括：(1)孕前進行各項指標評估及生活、飲食方式的干預。低脂飲食，增加飲水量，監測血脂。孕早期一旦出現不適癥狀、發現動脈粥樣硬化體征或胰腺炎癥狀，雖目前無參考依據，但考慮到中晚期心臟負荷及血脂進一步升高，應盡早終止妊娠。(2)妊娠與高血脂互相影響，控制高脂血癥為方案制定的基本項。根據該患者分娩前TC、TG及LDL-C的變化可見，單純低脂飲食甚至短時間禁食對降低各項血脂指標有一定效果，但對于妊娠合并FH患者需維持整個妊娠期血脂滿意有一定困難，特別是當出現急性重癥胰腺炎需要快速降脂時單純飲食干預意義有限，需聯合藥物治療，但目前仍沒有指南指出妊娠期FH降脂治療方案。臨床上非孕患者有應用他汀類藥物，肝素、Omega-3脂肪酸、貝特類、血漿置換方法用于降脂治療：①他汀類藥物美國食品藥品管理局(FDA)妊娠評級為X級，一般禁用于妊娠期婦女。②低分子肝素可作用于脂蛋白酶(lipoprotein lipase,LPL)而降低外周血中TC水平，作用較短暫。胰島素對LPL具有增敏并促進其合成的作用，可單獨或與LMW聯用降脂治療，但這兩種藥物均需監測血糖，且為每日注射給藥，患者依從性差，而不適合做為門診或長期使用。③煙酸、Omega-3脂肪酸FDA分級為C，藥效不確切，且需要大劑量(3 g/d)才能有效降脂，一般不推薦使用[13]。④貝特類藥物FDA分級為C，其說明書提示孕婦在飲食不能控制血脂時權衡使用，在孕3個月前可能造成流產、生長受限、骨骼異常的風險，但也有報道其在治療中未見致畸和胚胎毒性，且取得較好療效[14-15]。故筆者建議對于妊娠超過3個月的患者綜合評估后，可在患者知情同意后謹慎使用。⑤血漿置換：血漿置換可快速去除血中的TC和炎性介質，阻斷高血脂的惡性循環，可有效預防病情進展為APIP。但有研究表明由于妊娠期患者生理變化及各項激素水平的影響，TC清除率較非孕患者明顯下降，治療中需密切監測TC水平[16]。考慮到血漿置換不能改變潛在的病理損害，可能存在醫源性感染、抗凝劑的使用增加出血風險等使病情變得更加復雜，故臨床上應根據胰腺炎嚴重程度及胎兒成熟度來綜合評估血漿置換的必要性。(3)終止妊娠時機及方式的選擇。妊娠合并FH的風險較高，一旦出現心肌梗死或重癥胰腺炎危及母嬰生命安全。終止妊娠時機及方式的選擇尤為重要，阻斷妊娠各種激素對升高血脂的影響，同時也能阻斷妊娠引起的病理性改變。但臨床實踐中個體差異大，干擾較多，難有統一標準。目前學者多一致認為當孕婦有出現下列幾種情形時可考慮終止妊娠:有較明顯嚴重的先兆流產史或有早產的征兆;重癥胰腺炎;腹腔間隔室綜合征;早發型嚴重心血管疾病或嚴重多見器官功能障礙;胎兒發生宮內呼吸窘迫或死胎;胎兒發育已接近成熟,產后的生存率高。分娩方式建議剖宮產，可迅速娩出胎兒，避免產婦體力消耗，也減少陰道分娩對心血管系統的影響。該名患者終止妊娠后血脂自行下降至非孕水平，母兒恢復良好。

總之，FH是一種非常罕見的顯性遺傳性疾病，加上孕婦為特殊人群，可能未能充分了解此病的危險性，未能給予正確治療。早期篩查及治療FH可在很大程度上改善患者預后[17]。FH患者孕前應對自身健康做一個系統檢查以綜合評估是否可承受妊娠。建議行遺傳學篩查，對于遺傳風險高的夫婦可通過避孕或人工助孕避免生育患病子女。明確妊娠后孕期給予系統監測和治療，適當增加產檢次數，避免發生嚴重并發癥。產后注意監測感染指標、生化、凝血功能及進一步防治并發癥。因此早期診斷，早期干預，加強監測，合理選擇終止妊娠的時機是降低孕產婦及圍產兒死亡率的關鍵。