人類免疫缺陷病毒暴露未感染嬰幼兒的神經心理發育狀況

夏瑋 鄭佳瑞 鄭敏 李汶枷 蔣成芹 吳亞婷 黃澤榮 郭光萍

（1.昆明醫科大學公共衛生學院，云南昆明 650500；2.云南省婦幼保健院，云南昆明 650051；3.芒市婦幼保健院，云南德宏 678400）

人類免疫缺陷病毒暴露未感染（human immunodeficiency virus-exposed uninfected， HEU）兒童是感染人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）孕產婦所生的未感染HIV兒童，全世界現估計每年約有100多萬名這樣的嬰兒出生［1-2］。有研究顯示，與未感染HIV 孕產婦所生未感染HIV（HIV-unexposed uninfected，HUU）兒童相比，HEU 兒童的發病率和病死率更高，發育狀況更差［3-4］，可能存在聽力、語言表達、運動和認知等方面的遲緩［5-7］。云南省自2003年開展預防艾滋病母嬰傳播試點工作，經過近20年實踐，目前艾滋病母嬰傳播率已降低至2%以下［8］。每年出生的HEU 兒童在逐漸增長，其健康成長關乎艾滋病感染家庭的希望。為此，我們利用國家“十三五”科技重大專項課題，開展HEU兒童神經心理發育專項研究，評估HEU 兒童的神經心理發育水平，探討母親HIV 感染對HEU 兒童神經心理發育的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為橫斷面研究，在云南省內提供艾滋病感染孕產婦及兒童隨訪管理隨訪人數較多的云南省婦幼保健院、官渡區婦幼保健院、德宏州婦幼保健院、芒市婦幼保健院開展。

HEU 組：選取2019 年6月至2020 年12 月隨訪管理的HEU 嬰幼兒，共141 例。納入標準：（1）母親HIV-1抗體檢測陽性；（2）兒童年齡0~18個月，性別不限；（3）兒童HIV 早期診斷檢測或抗體檢測結果為陰性；（4）監護人自愿參加研究，并簽署知情同意書。排除標準：（1）兒童患嚴重先天性疾病；（2）兒童出生時有明顯窒息史；（3）兒童患膽紅素腦病、腦膜炎、腦炎等有明確的腦神經心理發育異常疾病。

HUU 組：選取與HEU 兒童同期隨訪管理的HUU 兒童，共141 例。納入標準：（1）與HEU 組同月齡、同性別、同出生方式、同出生體重分類、同胎齡分類，按1∶1 匹配；（2）監護人自愿參加研究，并簽署知情同意書。排除標準同HEU組。

1.2 研究方法

1.2.1 神經心理發育評估 Griffiths 發育評估量表-中文版（Griffiths Development Scales-Chinese Edition，GDS-C）是國際先進的0~8 歲兒童發育評估診斷工具之一，目前已完成中國標準化、常模研究及工具修訂，該量表文字少，很大程度排除了文化差異對結果的影響，信度效度高，適用范圍廣［9］。本研究應用GDS-C評估兒童運動、個人-社會、聽力語言、手眼協調、表現（即視感知覺空間整合能力）5個領域。由獲得評估資質的評估師對2組兒童進行測評，監護人陪同。評估師評估前由專家統一授課，并招募5 名健康兒童使用GDS-C進行一致性測試，組內相關系數>0.9，測評完后討論測試結果不一樣的項目，再統一測評標準。

評估結果以百分位數表示。根據中國常模標準，將5個領域得分轉換成百分位數。評定標準以百分位數16為臨界點：百分位數≥16判定為正常發育，<16提示存在神經心理發育遲緩［10］。

1.2.2 體格測量 測量兒童當前身長、體重。以2006 年世界衛生組織頒布的兒童生長發育標準作為評價標準［11］，采用Z 評分法進行評價。分別計算每個兒童年齡別身長（height for age Z-scores，HAZ）、 年 齡 別 體 重（weight for age Z-scores，WAZ）、身長別體重（weight for height Z-scores，WHZ）評分。營養狀況評價：根據世界衛生組織標準，若HAZ<-2，判斷為生長發育遲緩；WAZ<-2，判斷為低體重；WHZ<-2，判斷為消瘦。有生長發育遲緩、低體重、消瘦中任一項就判定為營養不良。

1.2.3 問卷調查 自行設計調查表，并經專家論證。通過查閱病歷和兒童保健手冊及面對面詢問等方法收集兒童一般情況、母親人口學、喂養等相關信息：（1）兒童一般情況：年齡、性別、喂養方式、出生時是否轉新生兒科住院；（2）母親基本情況：年齡、民族、文化程度；（3）母親孕期情況：孕期是否貧血；（4）兒童生長環境：家庭現有子女數、主要撫養人、親子互動情況。

1.3 統計學分析

采用EpiData 3.1 建立數據庫，采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。服從正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，2組間比較采用成組t檢驗；不服從正態分布的計量資料用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，2組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。計數資料用例數和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗、校正χ2檢驗或Fisher 確切概率法。多因素分析采用二分類logistic回歸分析。P<0.05表示差異具有統計學意義。

1.4 質量控制

嚴格按照實施方案開展研究。對于問卷涉及的內容，如果有病歷等醫療文書記載，必須通過查閱文書獲得；采用標準化測量工具開展測評；涉及的HIV 診斷檢測以當地婦幼保健機構的檢驗科實驗室所測結果為準。

2 結果

2.1 一般資料

HEU組和HUU組各納入141名嬰幼兒。2組年齡、性別、出生體重、胎齡、出生方式、調查前2周患病情況及營養狀況的比較差異均無統計學意義（P>0.05），而生后轉新生兒科住院比例差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 HEU組與HUU組一般情況比較［M（P25，P75）］或［n（%）］

2.2 5個領域遲緩檢出率的比較

HEU 組聽力語言和表現領域遲緩檢出率均高于HUU 組，差異有統計學意義（P<0.05），而2 組運動、個人-社會、手眼協調領域遲緩檢出率差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 HEU組和HUU組5個領域遲緩檢出率的比較［n（%）］

2.3 聽力語言和表現領域發育遲緩的影響因素

單因素分析顯示：HIV暴露、出生體重、消瘦對聽力語言領域發育遲緩有影響（P<0.05）；HIV暴露、生后轉新生兒科住院、喂養方式、低體重對表現領域發育遲緩有影響（P<0.05）。見表3。

表3 聽力語言和表現領域發育遲緩的單因素分析結果 ［n（%）］

將單因素分析有統計學意義的變量引入多因素logistic回歸分析，結果顯示：HIV暴露、低出生體重、消瘦是聽力語言遲緩的危險因素（P<0.05）；HIV暴露、生后轉新生兒科住院、低體重是表現領域遲緩的危險因素（P<0.05）。見表4~5。

表4 聽力語言領域遲緩發生的多因素logistic回歸分析結果

表5 表現領域遲緩發生的多因素logistic回歸分析結果

3 討論

本研究顯示HEU 嬰幼兒聽力語言和表現領域的遲緩檢出率顯著高于HUU 嬰幼兒，而運動、個人-社會及手眼協調領域遲緩檢出率未見明顯差異。Wu 等［12］研究顯示，HEU 兒童在認知領域遲緩檢出率（44.0%）高于HUU兒童（33.7%），在運動和個人-社會領域的遲緩檢出率未見明顯差異。

本研究多因素logistic回歸分析顯示，HIV暴露可增加HEU嬰幼兒聽力語言領域遲緩（OR=2.661，95%CI：1.171~6.047） 和 表 現 領 域 遲 緩（OR=2.321，95%CI：1.156~4.658）的發生風險。國內丁曉燕等［13］發現母親HIV 感染可能影響嬰兒社會情緒及適應性行為發育，認知方面未見明顯差異。而Wu 等［12］認為母親圍生期HIV 感染可能會增加嬰幼兒神經發育遲緩風險，尤其在認知方面。來自非洲和美國的針對HIV 感染兒童的研究發現，無論在資源較差的環境還是較好的環境中，感染HIV 的兒童語言發育均受到嚴重影響，同時也發現，HEU兒童的語言發育也可能會受到影響［14-15］。美國一項研究發現，與HUU 兒童相比，HEU 兒童的語言障礙風險增加［16］。博茨瓦納一項研究報告稱，2歲HEU兒童的表達性語言不良結果增加［17］。烏干達的一項研究報告顯示，3歲HEU兒童接受性語言發育受損［18］。南非一項研究發現2 歲HEU 兒童在接受性和表達性語言方面遲緩率增加［19］。這提示母親HIV 感染可能影響HEU 嬰幼兒聽力和語言發育，應加強關注。

HIV是一種嗜神經病毒，母親感染HIV，可能使胎兒大腦直接暴露于HIV病毒粒子和蛋白質中，導致HIV 介導引發的神經毒性，從而影響胎兒大腦發育［20-21］。另外，在母親HIV 暴露的胎兒和嬰兒中，國外已有研究觀察到炎癥［22］和免疫激活［23-25］，這可能觸發細胞因子釋放，直接影響細胞遷移、軸突生長和整個大腦發育［24，26-28］。此外，母親HIV 病毒血癥和嬰兒免疫激活、生長激素軸之間似乎存在復雜的關系，這也可能導致HEU 兒童的大腦生長不良和神經發育受損［29-30］。有研究發現HUU組和HEU組新生兒神經影像學結果之間白質存在差異［31］。

綜上所述，本研究顯示，母親感染HIV可對其分娩的未感染HIV嬰幼兒的聽力語言和表現領域的發育產生負面影響。隨著我國消除艾滋病母嬰傳播工作的全面推進，有更多HEU 兒童出生，應進一步關注和重視HEU 兒童的神經心理發育，深入探究潛在影響因素及其機制，促進兒童健康成長。