江蘇省15家醫院極低/超低出生體重兒抗生素使用現狀調查

趙娟娟 韓樹萍 余章斌 潘兆軍 周勤 姜善雨 萬俊 張琳王淮燕 孟孟 徐艷 陳筱青 薛梅 楊麗 吳明赴 顧瓅0* 盧紅艷喬瑜 吳新萍 谷傳麗2 侯瑋瑋 高艷 仰守紅4 張紀華 劉松林

（1.南京醫科大學附屬婦產醫院/南京市婦幼保健院新生兒科，江蘇南京 210004；2.淮安市婦幼保健院新生兒科，江蘇淮安 223002；3.無錫市婦幼保健院新生兒科，江蘇無錫 214002；4.江陰市人民醫院新生兒科，江蘇江陰 214400；5.常州市婦幼保健院新生兒科，江蘇常州 213000；6.徐州醫科大學附屬醫院新生兒科，江蘇徐州 221002；7.南京醫科大學第一附屬醫院新生兒科，江蘇南京 210004；8.泰州市人民醫院新生兒科，江蘇泰州 225300；9.揚州大學附屬醫院新生兒科，江蘇揚州 225001；10.南通市婦幼保健院新生兒科，江蘇南通 226001；11.江蘇大學附屬醫院新生兒科，江蘇鎮江 212000；12.揚州市婦幼保健院新生兒科，江蘇揚州 225001；13.蘇北人民醫院新生兒科，江蘇揚州 225001；14.連云港市婦幼保健院新生兒科，江蘇連云港 222000；15.徐州市婦幼保健院新生兒科，江蘇徐州 221009）

抗生素是早產兒救治中最重要的藥物之一，及時合理使用抗生素能改善患兒預后［1］。不合理或過度使用抗生素可能會增加耐藥率，同時增加真菌血癥、壞死性小腸結腸炎及死亡的風險［2-4］。近年來，發達國家一直致力于通過抗生素管理措施減少新生兒重癥監護室（neonatal intensive care unit，NICU）的抗生素使用，成效顯著［5］。與發達國家相比，國內2021年多中心研究顯示胎齡<34周的患兒抗生素使用人數占比約88.4%，中位抗生素使用率（antibiotic use rate，AUR）為44/100 住院日［6］，遠高于發達國家的AUR （25/100 住 院日）［7］。國內也有研究顯示，通過成立抗生素管理團隊、前瞻性的審計、反饋等一系列措施，有效地減少了NICU 的抗生素使用［8-9］。本研究的目的是通過回顧性研究分析江蘇省15家醫院極低/超低出生體重兒抗生素使用現狀，調查減少抗生素使用措施的實施情況，為促進NICU抗生素管理的質量改進提供臨床依據。

1 資料及方法

1.1 研究對象

選擇江蘇省NICU 母乳喂養質量改進臨床研究協助組中15家醫院（其中三級甲等綜合醫院7家，三級甲等婦幼保健院8家）的患兒為研究對象。納入標準：2019 年1 月1 日至2020 年12 月31 日收入NICU 治療的出生體重<1 500 g 的極低/超低出生體重兒。排除標準：臨床資料缺失者。本研究納入分析的是靜脈注射抗生素，但預防真菌感染的氟康唑治療不納入分析。本研究已獲得南京醫科大學附屬婦產醫院倫理學委員會批準（倫理號：寧婦倫字［2016］73號）。

1.2 數據收集

采用回顧性研究，收集15家醫院收治的極低/超低出生體重兒的一般情況、抗生素使用情況等相關資料，包括極低/超低出生體重兒人數、胎齡、出生體重、新生兒危重評分、抗生素使用人數、抗生素使用時間、住院時間。

參考國內外指南［10-13］、醫學文獻綜述［5，8-9，14-16］、美國疾病控制和預防中心的抗生素管理的關鍵要素［17］等信息，總結了10項減少抗生素使用的干預措施調查問卷，包括：（1）成立抗生素管理團隊；（2）抗生素預授權；（3）每周聯合藥師查房前瞻性審計抗生素使用；（4）制定抗生素使用月報表；（5）每月針對月報表的反饋進行醫護教育及培訓；（6）實施抗生素管理持續質量改進；（7） 48 h 排除感染停止經驗性治療；（8）肺炎5 d 療程評估停藥；（9）臨床敗血癥5 d療程評估停藥；（10）感染性疾病臨床診療指南規范依從性。通過問卷調查了解15 家醫院關于上述10項干預措施的實施情況。

1.3 相關定義

（1）AUR是1種或多種抗生素使用時間與住院時間的比值，標化為每100住院日描述；（2）新生兒危重評分的標準參照2001 年發表的《新生兒危重病例評分法（草案）》［18］；（3）抗生素管理團隊由臨床醫師、傳染病專家、藥學專家、護士組成，具有管理和監督責任［17］；（4）感染性疾病臨床診療指南規范依從性：指臨床醫師對國內外發表的指南或共識中關于感染性疾病抗生素使用建議的依從情況，包括腦脊液培養陽性且無并發癥的化膿性腦膜炎療程10~21 d；腦脊液培養陰性的化膿性腦膜炎療程10~14 d；確診敗血癥療程10~14 d；內科保守治療的壞死性小腸結腸炎療程7~14 d；尿路感染療程7~14 d［10-13］。

1.4 質量控制

江蘇省NICU 母乳喂養質量改進臨床研究協作組2017年建立早產兒數據庫，該數據庫系統收錄所有參與單位胎齡<32周或出生體重<1 500 g早產兒的臨床數據。依據數據庫填寫說明，對數據錄入人員進行培訓，每月核查數據的質量和完整性［19-21］。

10 項減少抗生素使用調查表中含使用時間的措施（7~10項），通過分層隨機抽樣抽取數據庫病例進行審核。每家醫院抽樣15 份病例，包括5 份48 h 排除感染病例、4 份肺炎病例、3 份臨床敗血癥病例、3份用于審查感染性疾病臨床診療指南規范依從性病例。指定調查組中2名成員審查病例中措施實施情況，若審查該措施的病例符合率≥95%，則判定該醫院有該措施實施［22］；若調查結果與判定結果不一致，以實際審核判定為主。所有的審核及質控人員均對調查表的內容進行培訓并考核通過，最終調查表結果由調查組內2名質控人員負責核查，存在異議的進行協商認定。

1.5 統計學分析

采用SAS 9.4 軟件進行統計學分析。偏態分布的計量資料采用中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，計數資料采用數和百分比（%） 表示。調整后抗生素使用率（adjusted antibiotic use rate，aAUR）即采用Poisson 回歸，以每個患者的住院時間為偏移量，調整胎齡、出生體重、新生兒危重評分混雜因素后的AUR，同時采用Poisson回歸比較各醫院間aAUR差異。實施減少抗生素使用措施的項目數與aAUR的相關性采用Spearman相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究對象情況

2019 年1 月1 日 至2020 年12 月31 日 江 蘇 省NICU母乳喂養質量改進臨床研究組中15家醫院共收治極低/超低出生體重兒1 940例，排除臨床資料不全20例，最終納入研究1 920例，胎齡中位數為29.6周，出生體重中位數為1 240 g，新生兒危重評分中位數為96分。見表1。

2.2 抗生素使用情況

15 家醫院納入研究的1 920 例嬰兒中1 846 例（96.15%）使用抗生素，AUR中位數為50/100住院日。各醫院抗生素使用人數占比為92.4%~100%，AUR 為24~100/100 住院日。見表1。采用Poisson回歸，調整胎齡、出生體重、新生兒危重評分混雜因素后，各醫院aAUR 為27~87/100 住院日，各醫院間aAUR 比較差異有統計學意義（Z=18.280，P<0.01）。見圖1。

圖1 江蘇省15 家醫院調整胎齡、出生體重、新生兒危重評分后的抗生素使用率

表1 江蘇省15家醫院極低/超低出生體重兒一般情況及抗生素使用情況

2.3 調查問卷中10項減少抗生素使用措施的實施情況

10 項干預措施中成立抗生素管理團隊、每周聯合藥師查房前瞻性審計抗生素使用、每月針對月報表進行醫護教育及培訓、實施抗生素管理持續質量改進、48 h排除感染停止經驗性治療、肺炎5 d 療程評估停藥、臨床敗血癥5 d 療程評估停藥、感染性疾病臨床診療指南規范依從性此8項措施開展的醫院不足一半。具體實施情況見表2。

表2 15家醫院10項減少抗生素使用措施及實施醫院數［n（%）］

2.4 減少抗生素使用措施實施項目數與aAUR 的相關性

Spearman 相關分析顯示，隨著實施減少抗生素使用措施的項目數增多，aAUR減少，兩者呈負相關（rs=-0.564，P=0.029），見圖2。

圖2 減少抗生素使用實施項目數與aAUR的相關性

3 討論

本文通過對江蘇省15 家醫院極低/超低出生體重兒回顧性研究，發現抗生素使用比例及AUR高，且不同醫院間存在差異。減少抗生素使用措施實施的數量與aAUR呈負相關，10項減少抗生素使用的措施中，8項措施開展的醫院不足一半，需引起關注。

本研究中極低/超低出生體重兒抗生素使用人數占比為96.15%，遠高于國內外其他多中心研究的水平，如加拿大84.9%［7］、中國88.4%［6］和湖南省69.1%［23］。本研究AUR中位數是50/100住院日，高于加拿大多中心研究的25~29/100 住院日［7］，與全國的44/100 住院日［6］、湖南省的53/100 住院日類似［23］。有研究表明極低/超低出生體重兒早發性敗血癥發病率達10.96‰［24］，感染風險高，早期需評估有無發生敗血癥風險。但由于感染癥狀無特異性，難以與早產兒本身發育不成熟相鑒別，為避免延誤診治造成嚴重后果，臨床醫師往往早期開始進行經驗性抗生素治療。這可能是本研究中抗生素使用比例及AUR高的重要原因。

本研究15 家醫院AUR 中位數從24~100/100 住院日，差異高達4倍，調整胎齡、出生體重、新生兒危重評分混雜因素后仍存在顯著差異。本協作組中曾報道血培養陽性確診敗血癥的發生率為5.92%［25］，可見本協作組中高的AUR 并沒有高的明確感染率來支持，考慮部分抗生素的使用存在不合理性。而不合理或過度使用抗生素可能會增加真菌血癥、壞死性小腸結腸炎及死亡的風險［2-4］，尤其是對無確診敗血癥或壞死性小腸結腸炎的極低/超低出生體重兒，AUR 每增加10%嚴重并發癥風險增加1.18 倍，死亡風險增加2.04 倍［7］。因此，通過科學、有效的措施減少NICU抗生素的使用勢在必行。

國內外在減少NICU 抗生素使用的過程中積累了較多經驗［5］。本協作組基于國內外文獻綜述及指南總結了10 項減少抗生素使用的措施。國外有研究通過對制訂感染性疾病的診治指南或規范、教育培訓、定期總結反饋抗生素的使用情況，確定改進項目，進行持續質量改進等措施，使AUR減少了43%，住院期間未使用抗生素的患兒比例增加2 倍多［16］。采用對排除疑似感染的經驗性治療使用“48 h 硬性停止”、肺炎及無培養證實敗血癥實施5 d 療程等措施，在9 個月內成功將抗生素使用量減少了27%［15］。國內有研究通過成立抗生素管理團隊、抗生素預授權、每周聯合藥師查房前瞻性審計-反饋和制訂抗生素使用月報表等措施，使得AUR 降低了20%~30%［8-9］。上述多項研究表明，實施質量改進有助于減少抗生素的使用，且不會增加晚發型敗血癥、死亡或壞死性小腸結腸炎等嚴重并發癥的發生率［8，15］。

本研究中極低/超低出生體重兒AUR 處于較高水平，且不同醫院間差異大，其原因有：（1）只有2家醫院有明確的抗生素管理團隊對抗生素的管理進行監督，其余醫院無明確管理團隊，未能對一些有效的措施進行落實和監督。例如對于每周聯合藥師查房前瞻性審計抗生素使用這一措施實施的醫院數只有40%，加強管理團隊的建立并監督管理措施的實施，這將是后續質量改進的重點；（2）對于48 h 排除感染停止經驗性治療、臨床敗血癥及肺炎5 d 療程評估停藥，這3 項措施實施的醫院數均小于30%，今后的質量改進工作也將著力于提高上述3項措施的執行率；（3）感染性疾病臨床診療指南規范依從性只有20%，可能與不同醫院醫師對疾病的診斷和處理上的差異有關［26］，質量改進的工作需落實各醫院間同質化的培訓。

本研究通過回顧性分析發現AUR 高且各醫院間差異大，并采用調查表的方式發現造成此現象的原因，為后續質量改進提供方向。本文設計調查問卷表，采用分層隨機抽樣方式對數據進行審核，結果更客觀，但也存在一定局限性。第一，抗生素使用時間用于量化抗生素使用的情況，未記錄抗生素使用的頻次和劑量，可能存在量化比實際使用偏多的情況。第二，本研究未能統計分析抗生素使用譜的情況。第三，雖然在回歸模型中調整可能影響抗生素使用的胎齡、出生體重及新生兒危重評分，但仍可能存在其他殘留的混雜因素，如胎膜早破≥18 h、絨毛膜羊膜炎等。第四，該研究僅為江蘇省部分醫院的資料，且未包括所有江蘇省內的同級別醫院，同時成員單位為專科醫院和綜合醫院的混合體，成員單位的基線入組標準并未統一。

綜上所述，本研究發現江蘇省15家醫院極低/超低出生體重兒的AUR 高，且不同醫院間存在較大差異，實施減少抗生素使用措施的數量與aAUR呈負相關。本協作組下一步將開展多中心的抗生素管理措施的質量改進臨床研究，改進措施包括持續對醫護人員再教育，加強抗生素管理團隊的建立及監督責任，前瞻性審計、反饋，對醫護人員進行同質化培訓等，通過計劃、執行、研究、再執行的方法，以期降低早產兒AUR。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。