雙環醇聯合替諾福韋治療慢性乙型肝炎的效果

賴楊賢 吳英英

慢性乙型肝炎作為一種慢性傳染性疾病，在臨床上是比較常見的，是由乙肝病毒（HBV）感染引起。慢性乙型肝炎發病率頗高，目前，我國感染乙肝病毒的人數高達 7 000 萬，有 2 000～3 000 萬人發展為慢性乙型肝炎，其中每年死于相關并發癥（如肝硬化、原發性肝癌等）可達30萬例，給家庭及社會帶來的醫療及經濟負擔都是非常巨大的[1-2]。因此積極治療慢性乙型肝炎尤為重要。抑制乙肝病毒復制和保肝降酶是治療慢性乙型肝炎的重要措施[3]。替諾福韋作為核苷酸類藥物，其抗病毒能力強、耐藥性低、安全性能高，是目前成人慢性乙型肝炎患者首選的一線治療方法[4-6]。雙環醇是我國自主研發的抗炎保肝藥，不僅能通過對肝臟脂質過氧化反應進行扼制以減輕肝組織損傷，還能降低HBV活性，在臨床上應用較多[7]。而目前替諾福韋聯合雙環醇治療慢性乙型肝炎的相關研究甚少。故本文旨在探討慢性乙型肝炎患者聯合使用替諾福韋和雙環醇的治療效果及其安全性，現做如下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廈門大學附屬第一醫院聯合中國人民解放軍陸軍第七十三集團軍醫院2017年10月-2021年5月診治的慢性乙型肝炎患者60例。納入標準：符合文獻[8]《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》擬定的慢性乙型肝炎的診斷指標；臨床資料完整。排除標準：合并其他類型的肝病，如其他病毒引起的肝病，酒精性肝病、藥物性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝炎等；既往使用過其他抗病毒藥物；心臟、顱腦、肺部、腎臟等重要器官功能受損；有藥物過敏史；有精神疾病；妊娠或哺乳期婦女。隨機將其分為對照組和觀察組，各30例。對照組中男18例，女12例；年齡23～56歲，平均（39.67±9.67）歲；病程2～9年，平均（5.64±1.99）年。觀察組中男16例，女14例；年齡22～53歲，平 均（38.5±8.17） 歲；病程2.5～9.5年，平均（5.19±1.69）年。兩組性別、年齡及其病程比較差異均無統計學意義（P＞0.05），有可比性。患者對此研究知情同意并簽字，本研究獲得廈門大學附屬第一醫院及中國人民解放軍陸軍第七十三集團軍醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組予以富馬酸替諾福韋二吡呋酯片[Aspen Port Elizabeth （Pty）Ltd，注冊證號H20130589]；用法：1次/d，300 mg/次，口服。觀察組則予以富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（用量及其用法與對照組相同）聯合雙環醇片（北京協和藥廠，國藥準字H20040467）用法：3次/d，25 mg/次，口服。兩組均治療12周。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）臨床療效：納差、乏力、肝區不適、腹脹等臨床表現消失，肝功能指標恢復到正常水平，HBV-DNA檢測不出為顯效；納差、乏力、肝區不適、腹脹等臨床表現有所好轉，肝功能指標有所改善，乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）下降≥2個log值為有效；臨床表現未見改善甚至惡化，肝功能指標未見好轉甚至較前升高，HBV-DNA下降＜2個log值則為無效。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。（2）HBV-DNA轉陰率：比較兩組治療后HBV-DNA轉陰率，HBV-DNA轉陰是指HBV-DNA檢測不到或者低于檢測值下限（＜500 拷貝/ml）。（3）肝功能指標：比較兩組治療前后血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平。（4）不良反應：比較兩組治療期間不良反應，包括頭暈、胃腸不適、腎功能異常。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 24.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，組間對比采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，組間對比采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組的臨床總有效率高達93.33%，明顯高于對照組的70.00%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組HBV-DNA轉陰率比較

治療12周后，觀察組HBV-DNA轉陰26例，轉陰率為86.67%，對照組HBV-DNA轉陰19例，轉陰率為63.33%，觀察組HBV-DNA轉陰率明顯高于對照組（χ2=4.356，P=0.037）。

2.3 兩組肝功能比較

兩組治療前ALT及AST水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05），治療后，兩組ALT及AST均較治療前明顯降低，且觀察組ALT及AST水平均低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肝功能比較[U/L，（±s）]

表2 兩組肝功能比較[U/L，（±s）]

組別 ALT AST治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值觀察組（n=30） 114.7±23.6 40.2±9.2 20.231 ＜0.001 100.6±25.1 32.9±7.3 16.171 ＜0.001對照組（n=30） 121.3±25.9 45.4±9.7 19.155 ＜0.001 109.6±25.8 37.1±8.4 17.453 ＜0.001 t值 0.956 2.102 1.372 2.087 P值 0.347 0.040 0.175 0.041

2.4 兩組不良反應比較

觀察組的不良反應發生率為6.67%；而對照組的不良反應發生率為10.00%，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組不良反應比較[例（%）]

3 討論

HBV陽性，病程6個月以上或者發病時間不確定但有慢性肝炎的臨床表現者均稱為慢性乙型肝炎，臨床上常表現為納差、乏力、肝區不適、腹脹等[9]。由于慢性乙型肝炎發病率較高、病程漫長、治愈率低，如未得到及時治療，病情遷延可出現肝硬化甚至肝癌等，不僅嚴重損害患者的身體健康，而且大大降低了患者的生活質量。因此，慢性乙型肝炎的及時治療對于延緩患者病情進展、改善患者預后極其重要。慢性乙型肝炎的治療包括抗病毒、抗氧化、保肝、抗炎、抗肝纖維化等[8]。富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋和恩替卡韋是目前抗乙肝病毒治療的一線藥物[10]。富馬酸替諾福韋二吡呋酯片是替諾福韋二磷酸的前體藥物，一方面可以抑制HBV聚合酶，另一方面能發揮有效的抗HBV活性[11]。Marcellin等[12]通過對慢性乙型肝炎患者行長達5年的替諾福韋治療，發現持續服用替諾福韋長達5年是安全有效的，乙肝病毒的長期抑制可以使肝纖維化和肝硬化出現消退。Buti等[13]對替諾福韋的療效及其安全性進行長達7年的三期臨床試驗中，沒有發現耐藥性。雙環醇是我國首個具有國際自主知識產權用于肝臟炎性損傷的Ⅰ類化學新藥。雙環醇一方面通過對核轉錄因子-κB、白介素-18、轉化生長因子-β1等多種炎性因子的表達及其活性進行抑制阻止肝細胞損傷引起的相關炎性反應，另一方面通過抑制氧自由基和一氧化氮的生成以減少肝臟氧化應激損傷[14]。

本研究顯示觀察組的臨床總有效率高達93.33%，明顯高于對照組的70.00%（P＜0.05），與韋永孜等[15]研究結果相似，其通過對48例艾滋病合并乙型肝炎患者給予雙環醇聯合替諾福韋酯治療，結果發現聯合用藥組臨床總有效率為98.0%，優于對照組的83.0%。由此可得出，替諾福韋聯合雙環醇有明顯的臨床效果，可以加強抑制乙肝病毒復制，改善患者臨床癥狀，促進肝功能恢復。

抗乙肝病毒是治療慢性乙型肝炎的重中之重，因此HBV-DNA轉陰是治療慢性乙型肝炎的初級目標。本研究顯示經過12周治療后，觀察組HBVDNA轉陰率明顯高于對照組（P＜0.05），與原保貝[16]研究結果類似，其通過對46例慢性乙型肝炎患者給予雙環醇聯合抗HBV治療，顯示聯合組治療后HBV-DNA轉陰率顯著超過對照組。說明雙環醇聯合替諾福韋大大增強了抗乙肝病毒的效果，促進HBV-DNA轉為陰性。

在臨床上，經常用ALT、AST水平評價肝功能，當出現肝組織損傷或者肝細胞發生炎癥反應時，ALT及AST可透過肝細胞膜進入人體血液中，并隨著肝細胞損害程度的加重而不斷升高[17]。本研究顯示治療12周后，兩組ALT及AST均較治療前明顯降低，且觀察組ALT及AST水平均低于對照組（P＜0.05）。考慮其原因，替諾福韋通過抑制乙肝病毒復制阻止其對肝細胞損傷，而雙環醇則通過對多種炎性因子及其自由基的表達進行扼制以減輕肝細胞損傷，兩者發揮協同作用，促進肝細胞恢復。

本研究結果發現，聯合用藥與單藥治療慢性乙型肝炎的不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），提示聯合用藥并不會導致不良反應增多，雙環醇聯合替諾福韋治療慢性乙型肝炎安全可靠。

綜上，雙環醇聯合替諾福韋治療慢性乙型肝炎效果確切，不僅可以提高臨床療效，顯著提高HBV-DNA轉陰率，促進肝功能恢復，而且安全性好，值得臨床推薦應用。