達格列凈聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉片對2型糖尿病合并射血分數降低性心力衰竭患者的影響

蘇瑤 程軍 劉婭 楊景濤 何紅紅

射血分數降低性心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）是心力衰竭的新型病理類型，其發病率可達15%～25%[1]。HFrEF與其他類型的心力衰竭相同，均具有病死率高、預后差的特點。由于臨床尚未完全明確HFrEF的病理機制，故針對該病的治療以治療基礎病，扭轉心衰等對癥治療為主[2]。沙庫巴曲纈沙坦是治療心衰的常用藥物，通過抑制血管緊張素受體，改善心血管功能，緩解心衰癥狀[3]。但對于2型糖尿病合并HFrEF患者而言，在治療心衰的基礎上，還需考慮改善血糖控制狀態，從根源上解決心衰問題[4]。達格列凈是新型血糖控制藥物，用藥后可抑制鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2），抑制醛固酮系統激活，減輕尿鈉重吸收狀態，發揮降糖作用[5]。但既往關于達格列凈與沙庫巴曲纈沙坦聯合用藥對2型糖尿病合并HFrEF的循證報道較少。故本文探討2型糖尿病合并HFrEF患者聯合應用達格列凈與沙庫巴曲纈沙坦的效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年3月-2020年12月重慶市渝北區人民醫院收治的108例2型糖尿病合并HFrEF患者。納入標準：（1）符合文獻[6]《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》相關診斷標準；（2）紐約心臟病協會心功能分級（NYHA）分級Ⅰ～Ⅲ級；（3）均伴有射血分數降低。排除標準：（1）合并降糖藥物過敏；（2）合并先天性心臟發育不全；（3）合并免疫功能異常；（4）中途失訪。隨機將其分為治療組和對照組，每組54例。對照組男27例，女27例；年齡40～75歲，平均（51.38±4.01）歲；糖尿病病程：2～10年，平均（5.13±1.18）年；NYHA：Ⅰ級18例，Ⅱ級15例，Ⅲ級 21例；體重指數（BMI）27～30 kg/m2，平均（28.32±0.84）kg/m2。治療組男32例，女22例；年齡41～79歲，平均（52.01±4.12）歲；糖尿病病程：1～11年，平均（5.19±1.21）年；NYHA分 級：Ⅰ級12例，Ⅱ級23例，Ⅲ級19例；BMI 25～30 kg/m2，平均（28.45±0.89）kg/m2。兩組性別、年齡、NYHA分級、糖尿病病程、BMI指數等資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究經醫學倫理會批準，患者及家屬均知情同意。

1.2 方法

對照組：給予利尿劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類、洋地黃類等藥物抗心力衰竭治療。同時，口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片（Novartis Pharma Schweiz AG，批準文號：注冊證號H20170344，規格：50 mg），100 mg/次，2 次 /d。連用 3 個月。

治療組：在對照組用藥基礎上，聯合達格列凈（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20170040），晨起服用，5 mg/次，1次/d。用藥4周后，可調整劑量至10 mg/次，1次/d。連用3個月。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）心功能：治療前、治療3個月后，用彩色多普勒超聲診斷儀（徐州市大為電子設備有限公司，DW-PF522型）對兩組患者行心臟超聲檢查，測定左心室射血分數（LVEF）、心輸出量（CO）。對患者開展6 min步行距離（6MWD）測試，記錄患者6MWD，共測試3次，取平均值。（2）血清學指標：治療前、治療3個月后，采集兩組空腹上臂靜脈血4 ml加入 EDTA 管中，3 000 r/min 離心 5 min，留取上清液。檢測可溶性基質裂解素2（sST2）、氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）。sST2使用酶聯免疫吸附法測定，NT-proBNP使用化學發光法測定。檢測儀器（全自動生化分析儀XL600型）及配套試劑盒均由臺州市歐寶醫療器械有限公司提供。（3）血糖：治療前、治療3個月后，使用（2）項離心所得上清液，雅培血糖分析儀（雅培）檢測空腹血糖（FPG）值；歐寶全自動生化分析儀XL600型檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）值。（4）安全性及預后：記錄治療期間兩組患者血管性水腫、低血壓、腎功能損害等不良反應發生率，同時記錄治療后的心衰再入院率、死亡率。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析和處理，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組心功能比較

治療3個月后，兩組LVEF、CO、6MWD均升高，治療組LVEF、CO、6MWD均高于對照組（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組心功能比較（±s）

表1 兩組心功能比較（±s）

組別 LVEF（%）6MWD（m）CO（L/min）治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后治療組（n=54） 33.18±2.89 49.77±5.35 389.91±65.12 468.79±82.47 3.13±0.79 4.97±1.31對照組（n=54） 33.27±2.93 40.14±3.42 385.09±60.63 415.27±63.77 3.09±1.02 4.04±1.04 t值 0.161 11.145 0.398 3.772 0.228 4.086 P值 0.872 0.000 0.691 0.000 0.820 0.000

2.2 兩組血清學指標比較

治療3個月后，兩組sST2、NT-proBNP均下降，治療組sST2、NT-proBNP水平均低于對照組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組血清學指標比較（±s）

表2 兩組血清學指標比較（±s）

組別 sST2（μg/L）NT-proBNP（ng/L）治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后治療組（n=54） 52.38±4.62 35.45±3.22 3 296.35±187.62 1 515.24±103.33對照組（n=54） 51.47±4.39 45.28±3.14 3 254.78±194.26 2 348.37±233.15 t值 1.049 16.061 1.131 24.007 P值 0.296 0.000 0.261 0.000

2.3 兩組血糖比較

治療3個月后，兩組FPG、HbA1c均下降，治療組FPG、HbA1c均低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血糖比較（±s）

表3 兩組血糖比較（±s）

組別 FPG（mmol/L）HbA1c（%）治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后治療組（n=54） 10.84±1.53 5.61±0.63 8.69±0.74 6.48±0.69對照組（n=54） 10.73±1.42 8.15±0.85 8.61±0.75 7.55±0.73 t值 0.387 17.641 0.558 7.828 P值 0.699 0.000 0.578 0.000

2.4 兩組安全性及預后比較

兩組不良反應發生率、死亡率比較差異均無統計學意義（P＞0.05），治療組心衰再入院率（3.70%）低于對照組（14.81%）（P＜0.05），見表4。

表4 兩組安全性及預后比較[例（%）]

3 討論

心功能是心臟泵血功能的統稱，包括收縮功能和舒張功能。射血分數是評價心衰的常用指標，射血分數與心肌的收縮能力直接相關，心肌收縮能力越強則射血分數越高[7]。CO是評價心臟血液循環效率高低的指標，在一定范圍內，心率增加，CO亦增加，當心功能受損時，CO減少。6MWD通過規定患者行走時間，測量其行走距離，借此評價患者心肺功能。在心力衰竭患者中，6MWD較短。在本研究中，治療3個月后，治療組LVEF、CO、6MWD均高于對照組（P＜0.05）。提示達格列凈與沙庫巴曲纈沙坦聯合使用，可減輕2型糖尿病合并HFrEF患者的心功能損傷。分析原因，沙庫巴曲纈沙坦由沙庫巴曲和纈沙坦兩種藥物組成，其中沙庫巴曲是腦啡肽酶抑制劑，纈沙坦是血管緊張素受體拮抗劑，該藥通過沙庫巴曲的活性代謝產物LBQ657來抑制腦啡肽酶（中性肽鏈內切酶，NEP），發揮調節血管收縮功能的效果[8-9]。達格列凈與沙庫巴曲纈沙坦聯合使用，可選擇性阻斷AT1受體對血管緊張素Ⅱ抑制作用，抑制醛固酮釋放，恢復心室正常的收縮、舒張功能，減輕心室肥大，維持心肌細胞正常的活性，從而抑制心衰產生[10]。同時，達格列凈通過降低血糖水平，調解機體的高血糖狀態，恢復心血管正常的循環狀態，降低葡萄糖對心臟的毒性作用，進而可激活線粒體吞噬功能，避免心肌纖維化，從而維持心肌較好的彈性，減輕心衰癥狀[11]。此外，達格列凈與沙庫巴曲纈沙坦聯合使用可發揮協同作用，誘導游離脂肪酸如膽固醇、中性脂肪、磷脂質等發生氧化反應，刺激酮體分泌，從而減少心肌細胞對葡萄糖的吸收作用，提高心肌的血液流速及流量，而聯合用藥所形成的利尿作用，還可減少血漿容積率，降低心肌負荷，改善血管壁的機械應力，從而緩解心肌的代謝壓力，提高心肌的運動耐力[12-13]。

sST2是白細胞介素-1受體家族成員，是心肌細胞分泌的一種新型標志物，其通過拮抗炎癥因子通路表達而參與心衰過程，且不受患者的年齡、性別、種族、腎功能等因素干擾[14]。NT-proBNP是一種心臟激素，調節心血管穩定性，是心衰患者診療常用的生物標志物，NT-proBNP濃度越高，患者因心衰而猝死的風險越高。在本研究中，治療3個月后，治療組sST2、NT-proBNP水平均低于對照組（P＜0.05）。提示達格列凈與沙庫巴曲纈沙坦聯合使用，可減輕心肌炎癥反應，提升心血管穩定性，改善血清學指標。分析原因，達格列凈與沙庫巴曲纈沙坦聯合使用，在改善心肌功能的基礎上，可抑制炎癥因子的信號傳導，逆轉心室重構，糾正心肌纖維化狀態，還可改善心血管局部微循環，減少心肌細胞中的水、鈉潴留，拮抗交感神經系統活性，調解腎功能，提高尿、鈉排泄，減少心、腎負擔，從而降低血清中sST2、NT-proBNP分泌量，穩定心血管功能，減輕心衰癥狀。

高血糖是冠心病的危險因素，可引起動脈硬化，或提高血液黏度，使其形成血管塊沉積于血管壁上，引起動脈硬化粥樣斑塊，而動脈硬化粥樣斑塊的形成可阻塞心臟的血流供應，引起心室射血分數降低，最終引發心力衰竭癥狀。FPG是常用的血糖監測指標，糖尿病患者FPG值偏高。HbA1c是反映血糖控制效果的良好指標，糖尿病患者血糖控制不佳時，HbA1c濃度可超過正常值的兩倍以上。在本研究中，治療3個月后，治療組FPG、HbA1c均低于對照組（P＜0.05），提示達格列凈與沙庫巴曲纈沙坦聯合使用，可降低2型糖尿病合并HFrEF患者的血糖水平，為調節心力衰竭患者的心室射血分數創造條件。在本研究中，兩組不良反應發生率、死亡率比較差異均無統計學意義（P＞0.05），治療組心衰再入院率（3.70%）低于對照組（14.81%）（P＜0.05）。提示聯合用藥不會明顯增加患者的不良反應，但可降低患者的心衰再入院率，改善預后。

綜上所述，2型糖尿病合并HFrEF患者應用達格列凈聯合沙庫巴曲纈沙坦治療，可改善患者心功能，降低血清sST2、NT-proBNP及血糖水平，減少心衰再入院率，且不會增加不良反應，安全可行。