中小劑量丙種球蛋白治療重癥特發(fā)性血小板減少性紫癜患兒的效果

黃圓桃 林鈺銘 李紅

特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）為免疫系統(tǒng)異常介導(dǎo)的疾病，在兒童和成人中的發(fā)病率各占一半，重癥ITP具有臨床死亡率高的特點(diǎn)[1]。有效的治療方案是改善患兒存活率的關(guān)鍵。提升血小板（PLT）水平、控制出血是治療的首要目的。靜脈用丙種球蛋白（IVIG）聯(lián)合激素藥物是臨床用于治療重癥ITP的有效方案，由于丙種球蛋白為生物制劑，其價(jià)格昂貴、治療成本高，導(dǎo)致部分家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)過重[2]。有學(xué)者認(rèn)為適當(dāng)調(diào)整給藥劑量也能保證治療ITP的效果，故參考文獻(xiàn)[3]中的中小劑量與大劑量IVIG[3]，進(jìn)一步論證調(diào)整IVIG的給藥劑量對重癥ITP患兒的療效影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2019年6月-2021年6月龍巖市第一醫(yī)院收治的120例重癥ITP患兒作為觀察對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合重癥ITP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，患兒有兩個(gè)及以上部位出血；（2）年齡4～12歲；（3）首次確診；（4）對本研究所用藥物不過敏；（5）既往未接受免疫治療、糖皮質(zhì)激素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾??；（2）脾功能亢進(jìn)；（3）系統(tǒng)性紅斑狼瘡；（4）血栓性ITP；（5）再障、骨髓增生異常綜合征等血液系統(tǒng)疾病。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組60例。對照組，男34例，女26例；年齡4～12歲，平均（8.80±1.25）歲；病程2～8 d，平均（6.64±1.20）d。觀察組，男30例，女30例；年齡4～12歲，平均（8.62±1.32）歲；病程2～9 d，平均（6.28±1.35）d。兩組基線資料對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患兒均給予潑尼松（醋酸潑尼松片，生產(chǎn)廠家：天津力生制藥，批準(zhǔn)文號：H12020123，規(guī)格：5 mg/片）治療，給藥劑量 1 mg/（kg·d）。應(yīng)用止血藥、維生素K、促血小板生成藥進(jìn)行針對性治療。囑患兒盡量臥床休息，避免外傷、磕傷等情況。

對照組給予大劑量IVIG（生產(chǎn)廠家：同路生物制藥，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20063139，規(guī)格：IgG含量 5%，1.25 g/瓶）治療。給藥劑量 1.0 g/（kg·d）靜脈滴注，速度控制在 0.01～0.02 ml/（kg·min），滴注0.5 h后如患兒無不適可加快滴注速度到0.04～0.10 ml/（kg·min）。每日給藥一次，連續(xù)用藥 2 d。

觀察組給予中小劑量IVIG（藥物廠家規(guī)格同對照組）治療。給予劑量0.4 g/（kg·d）靜脈滴注，速度控制在 0.01～0.02 ml/（kg·min），滴注 0.5 h 后如患兒無不適可加快滴注速度到0.04～0.10 ml/（kg·min）。每日給藥一次，連續(xù)用藥2～5 d。

兩組均觀察至治療后14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）血小板相關(guān)指標(biāo)。于治療前、治療后14 d，采用血小板分析儀（邁瑞B(yǎng)C-300plus）測定兩組PLT、血小板壓積（PCT）、血小板平均體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）。（2）免疫功能。于治療前、治療后14 d，采用血細(xì)胞分析儀（貝克曼庫爾特CytoFLEX）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、輔助性T細(xì)胞17（Th17）數(shù)量、Th17/Treg，采用速率散射比濁法測定免疫球蛋白IgG、IgA及IgM水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物提供。（3）臨床相關(guān)指標(biāo)。統(tǒng)計(jì)兩組PLT復(fù)常時(shí)間、止血時(shí)間、治療費(fèi)用。（4）不良反應(yīng)。記錄兩組觀察期間出現(xiàn)頭暈、感染、過敏、疼痛情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血小板相關(guān)指標(biāo)對比

治療前，兩組PLT、PCT、MPV、PDW對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后14 d，兩組PLT、PCT、MPV、PDW水平較治療前均升高（P＜0.05），但兩組對比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組血小板相關(guān)指標(biāo)對比（±s）

表1 兩組血小板相關(guān)指標(biāo)對比（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 PLT（×109/L）PCT（%）MPV（fl）PDW（%）治療前 治療后14 d 治療前 治療后14 d 治療前 治療后14 d 治療前 治療后14 d對照組（n=60） 19.65±6.30 283.64±40.25* 1.60±0.28 3.30±0.46* 8.24±1.94 10.25±1.74* 13.56±2.34 20.64±3.65*觀察組（n=60） 20.46±5.44 279.40±30.69* 1.65±0.21 3.19±0.40* 8.38±1.65 9.67±1.80* 13.01±2.61 19.50±3.42*t值 -0.754 0.649 -1.107 1.398 -0.426 1.795 1.215 1.765 P值 0.453 0.518 0.271 0.165 0.671 0.075 0.227 0.080

2.2 兩組免疫功能對比

治療前，兩組Treg、Th17、Th17/Treg、IgG、IgA、IgM對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后14 d，兩組Treg、IgG、IgA、IgM水平較治療前均增加（P＜0.05），但兩組對比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），Th17、Th17/Treg較治療前均下降（P＜0.05），但兩組對比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 2。

表2 兩組免疫功能對比（±s）

表2 兩組免疫功能對比（±s）

組別 Treg（%）Th17（%）Th17/Treg治療前 治療后14 d 治療前 治療后14 d 治療前 治療后14 d對照組（n=60） 2.61±0.52 4.66±0.92* 2.13±0.48 0.93±0.20* 0.91±0.21 0.20±0.05*觀察組（n=60） 2.57±0.46 4.53±0.80* 2.07±0.53 0.98±0.14* 0.90±0.25 0.21±0.04*t值 0.446 0.826 0.650 -1.586 0.237 -1.210 P值 0.656 0.411 0.517 0.116 0.813 0.229

表2（續(xù)）

2.3 兩組PLT復(fù)常時(shí)間、止血時(shí)間、治療費(fèi)用對比

兩組PLT復(fù)常時(shí)間、止血時(shí)間對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療費(fèi)用少于對照組（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組PLT復(fù)常時(shí)間、止血時(shí)間、治療費(fèi)用對比（±s）

表3 兩組PLT復(fù)常時(shí)間、止血時(shí)間、治療費(fèi)用對比（±s）

組別 PLT復(fù)常時(shí)間（d）止血時(shí)間（d）治療費(fèi)用（元）對照組（n=60） 5.70±1.68 3.82±0.90 6 092.46±200.64觀察組（n=60） 5.92±1.56 3.96±0.81 5 627.40±138.47 t值 -0.743 -0.896 14.777 P值 0.459 0.372 ＜0.001

2.4 兩組不良反應(yīng)對比

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 4。

表4 兩組不良反應(yīng)對比[例（%）]

3 討論

ITP的發(fā)病與免疫功能異常導(dǎo)致的自身血小板抗體介導(dǎo)的PLT過度破壞、Th17細(xì)胞介導(dǎo)的直接溶解PLT、細(xì)胞免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞異常等機(jī)制有關(guān)，2～8歲的兒童是ITP發(fā)病的高峰年齡段[5]。重癥ITP患兒的PLT水平處于極低水平，存在嚴(yán)重的黏膜和內(nèi)臟出血。目前針對該類患兒無特效藥物，多采取IVIG、潑尼松的聯(lián)合治療方案減少PLT的破壞，上述方案的療效在臨床基本受到認(rèn)可，但大劑量生物制劑的價(jià)格昂貴，加重患兒家庭的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。適當(dāng)降低IVIG的用藥劑量，或能與常規(guī)劑量達(dá)到相同治療效果的同時(shí)減輕患兒家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

Th17可介導(dǎo)多種促炎因子表達(dá)，也可輔助B細(xì)胞產(chǎn)生更多的PLT抗體；Th17/Treg比例失衡影響自身免疫穩(wěn)定，與自身免疫性疾病有關(guān)[6-8]。本研究結(jié)果顯示：治療后14 d，兩組Treg、IgG、IgA、IgM水平較治療前均增加（P＜0.05），但兩組對比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），Th17、Th17/Treg較治療前均下降（P＜0.05），但兩組對比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說明大劑量、中小劑量IVIG均可有效改善重癥ITP患兒的免疫功能。ITP患者中最常見的兩種特異性自身抗體是血小板膜糖蛋白特異性自身抗體抗GPⅡb/Ⅲa和抗GPⅠb/Ⅸ。IVIG是由人體的B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的功能性蛋白質(zhì)，主要成分是IgG（包括1、2、3、4四個(gè)亞型），具有抗炎、免疫替代、免疫調(diào)節(jié)的雙重作用。丙種球蛋白可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和T、B淋巴細(xì)胞的免疫功能，如通過下調(diào)B淋巴細(xì)胞表達(dá)，從而抑制自身抗體的產(chǎn)生；并能與B淋巴細(xì)胞、APC表面的Fc受體結(jié)合，抑制B淋巴細(xì)胞的生理功能，從而減少B細(xì)胞產(chǎn)生血小板抗體。另外，經(jīng)靜脈輸注的丙種球蛋白中的Ig可轉(zhuǎn)化為內(nèi)源性Ig庫的一部分，提高IgG、Ig A、IgM水平，并增加特異性抗體。

本研究結(jié)果顯示：治療后14 d，兩組PLT、PCT、MPV、PDW水平較治療前均升高（P＜0.05），但兩組對比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組PLT復(fù)常時(shí)間、止血時(shí)間對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療費(fèi)用少于對照組（P＜0.05）。上述結(jié)果提示中小劑量IVIG在促進(jìn)重癥ITP患兒血小板功能數(shù)量恢復(fù)和出血癥狀緩解的效果與大劑量丙種球蛋白相當(dāng)，但小劑量IVIG可減少經(jīng)濟(jì)成本。丙種球蛋白通過封閉網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞受體，在血小板上形成保護(hù)膜，以減少血小板與巨噬細(xì)胞結(jié)合或被吞噬；同時(shí)可抑制機(jī)體免疫功能，減少GPⅡb/Ⅲa和抗GPⅠb/Ⅸ等血小板抗體的形成[5，9-10]，從而減少PLT的破壞，升高PLT水平，促進(jìn)重癥ITP患兒的PLT水平恢復(fù)和出血停止。另有楊波等[11]在對比中小劑量[0.4 g/（kg·d）]與常規(guī)治療劑量[1.0 g/（kg·d）]的結(jié)果發(fā)現(xiàn)：兩種劑量丙種球蛋白治療重癥ITP患兒的療效無顯著差異，及兩組患兒治療后的PLT、PCT、MPV、PDW均較治療前增加，但無明顯差異，本研究結(jié)果與之相符，進(jìn)一步論證了中小劑量丙種球蛋白治療重癥ITP患兒的有效性。

丙種球蛋白是從健康人血液中直接提取的血液制品，其安全性高。易雪嵐等[12]的一項(xiàng)回顧性研究表明正常劑量組與小劑量組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.00%、6.67%，對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.625，P=0.429）。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對照組，但對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與文獻(xiàn)[12]報(bào)道相符。

綜上所述，中小劑量與大劑量IVIG均能有效改善重癥ITP患兒的免疫功能，促進(jìn)PLT功能數(shù)量恢復(fù)和出血癥狀緩解，且不良反應(yīng)少，但中小劑量IVIG治療能顯著減輕患兒家庭負(fù)擔(dān)。