卡瑞利珠單抗聯合常規二聯化療方案用于晚期非鱗非小細胞肺癌的有效性及可行性

姚鳳龍 王衛東 郭加友

肺癌是臨床常見惡性腫瘤疾病之一，患病率在我國位列所有惡性腫瘤疾病的首位。據2020年統計，我國肺癌患病率高達16%，每年超過50萬例肺癌患者死亡。臨床將肺癌疾病劃分為小細胞癌與非小細胞癌兩類，其中非小細胞肺癌占比超過80%[1]。由于患者早起疾病癥狀較為隱匿，多數患者初診時疾病已發展至晚期，錯失最佳治療時機。晚期肺癌患者無法通過手術治療，僅可采取姑息療法，即化療。近幾年，隨著醫療技術水平的提高，程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑逐漸被運用于多種惡性腫瘤疾病的治療中，提出了卡瑞利珠單抗聯合化療的方案，其優點在于提高治療效果的同時，降低對患者免疫功能的影響，不增加患者化療期間不良反應[2]。本次研究針對2020年1月-2021年6月連云港市東方醫院收治的92例晚期非鱗非小細胞肺癌患者進行分析，探討卡瑞利珠單抗聯合化療的效果，分析內容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽選2020年1月-2021年6月本院收治的晚期非鱗非小細胞肺癌患者92例研究，納入標準：（1）經細胞學組織檢驗均確診為非鱗非小細胞肺癌，疾病分期為Ⅲ、Ⅳ期；（2）預計生存時間超過3個月；（3）同意參與且積極配合本次化療治療。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤疾病；（2）對治療藥物不耐受。根據奇偶隨機抽簽結果分組，對照組46例，男23例，女23例；年齡18～75歲，平均（46.95±4.29）歲；根據TNM分期結果，25例為Ⅲ期，21例為Ⅳ期。觀察組46例，男24例，女22例；年齡18～75歲，平均（47.13±4.35）歲；根據TNM分期結果，24例為Ⅲ期，22例為Ⅳ期。兩組患者基本資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。此次研究內容患者及家屬知情同意，研究取得本院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 對照組 使用常規二聯化療方案，即培美曲塞聯合順鉑。前者選擇注射用培美曲塞二鈉（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20103287），將制劑與氯化鈉注射液（濃度為0.9%）混合，劑量為500 mg/m2，采用靜脈滴注方式給藥，給藥時間需控制在10 min以上，1個療程周期限定為21 d，在每個療程的首日完成靜脈滴注。后者則選擇順鉑注射液（云南植物藥業有限公司，國藥準字H53021740），同樣需將制劑與氯化鈉注射液（濃度為0.9%）混合，劑量為75 mg/m2，采用靜脈滴注方式給藥，給藥時間需超過120 min，且順鉑注射液需在培美曲塞給藥完畢30 min后滴注，1個療程周期限定為21 d，在每個療程的首日完成靜脈滴注。在每次化療前、每種化療藥物給藥前、滴注完畢后均需注射適量生理鹽水進行緩沖，并為患者提供葉酸片（北京斯利安藥業有限公司，國藥準字H10970079），口服，0.4 mg/次，1～2 次 / d。以控制化療帶來的副作用，其中每個療程周期的前5 d必須連續服用，后續階段嚴格按照醫囑要求使用，所有患者共開展為期3個療程的治療。

1.2.2 觀察組 在常規二聯化療方案基礎上，加用卡瑞利珠單抗，其中常規二聯化療方案所使用的藥劑種類、給藥劑量、給藥方法、療程時間等均與對照組完全相同。注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，國藥準字S20190027）單次注射劑量為200 mg，采用靜脈滴注方式給藥，滴注持續時間需控制在30～60 min。每次給藥前，先將200 mg制劑與5 ml經滅菌處理后的注射用水混合復溶，再選擇氯化鈉注射液（濃度為0.9%）作為藥物溶媒，溶媒劑量為100 ml。卡瑞利珠單抗注射用制劑制備完成后，在每次化療時順鉑滴注完畢30 min后給藥，1個療程周期同樣限定為21 d，在每個療程的首日完成靜脈滴注，觀察組患者在后續化療期間口服用藥緩解不良反應的方法與對照組相同，共開展為期3個療程的治療。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察兩組3個療程后治療效果，劃分為完全緩解（CR，病灶消失，持續時間超過4周）、部分緩解（PR，病灶直徑減小超過20%）、疾病穩定（SD，病灶直徑增長不超過20%，未見新病灶）、疾病進展（PD，病灶直徑增長超過20%，發現新病灶）。總有效率=（CR+PR+SD）/總例數×100%。觀察兩組遠期療效，患者完成治療后進行為期6個月的隨訪，統計患者遠期生存率。檢測兩組患者治療前后腫瘤標志物、免疫功能指標變化。腫瘤標志物：糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）。免疫功能指標：CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。觀察統計兩組患者治療期間毒副反應發生率。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21.0進行結果統計學分析，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近遠期療效比較

觀察組近期總有效率和遠期生存率均高于對照組（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組近遠期療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后腫瘤標志物指標比較

治療前兩組腫瘤標志物檢查結果比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后觀察組腫瘤標志物指標檢測結果均低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后腫瘤標志物指標比較（±s）

表2 兩組治療前后腫瘤標志物指標比較（±s）

組別 CA125（U/ml）CEA（U/ml）CYFRA21-1（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=46） 58.13±3.95 42.09±2.09 37.13±2.99 20.33±1.49 15.52±1.07 10.05±1.01對照組（n=46） 58.09±4.02 46.84±2.11 36.98±3.02 27.04±1.55 15.48±1.03 13.11±1.06 t值 0.048 10.848 0.239 21.167 0.183 14.175 P值 0.962 0.000 0.811 0.000 0.856 0.000

2.3 兩組治療前后免疫功能指標比較

治療前，兩組檢測免疫功能指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，兩組免疫功能指標均下降，但觀察組免疫功能指標高于對照組（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組治療前后免疫功能指標比較（±s）

表3 兩組治療前后免疫功能指標比較（±s）

組別 CD3+（%）CD4+（%）CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=46） 35.09±2.31 29.93±1.17 37.49±2.11 32.66±1.73 0.95±0.13 0.75±0.11對照組（n=46） 35.11±2.30 24.18±1.14 37.53±2.15 27.45±1.78 0.96±0.11 0.52±0.16 t值 0.042 23.873 0.090 14.236 0.398 8.034 P值 0.967 0.000 0.928 0.000 0.691 0.000

2.4 兩組毒副反應發生率比較

兩組毒副反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05），見表 4。

表4 兩組毒副反應發生率比較[例（%）]

3 討論

晚期非鱗非小細胞肺癌的患者已經無法運用外科手術的方式進行治療，其與癌細胞轉移率高有著密切關聯，加之可能雙側肺葉均已被癌細胞浸潤，完全喪失了手術條件，因而該類病癥患者只能通過放療或化療的方式抑制病情的進一步發展[3-4]。其中化療是晚期癌癥的主要治療方式，其通過化學藥物的方式對癌細胞進行毒殺，在一定程度上可以抑制癌細胞的進一步擴散，從而延長其生存周期[5-6]。

順鉑是目前臨床最常用的鉑類化療藥物，其在人體內溶解后無須任何載體輔助，便可直接通過帶電細胞膜組織。順鉑本身屬于含有金屬鉑的絡合物，其可以直接與癌細胞核內的DNA堿基產生結合，產生3種不同形式的交聯結構，從而使DNA被徹底破壞，喪失了復制、轉錄的功能，最終使癌細胞無法自我復制[7-8]。而且如果提高順鉑的用藥劑量，還會使RNA復制功能受到抑制，起到降低功能性蛋白合成效率的效果，加速癌細胞的死亡速度[9-10]。順鉑在治療癌癥上具有廣譜性的特點，但同時也會對健康細胞造成一定的毒害，因而臨床應用中患者會出現腎臟、消化系統、造血系統等不良反應[11-12]。培美曲塞也是抗癌化療藥物的一種，可以有效抑制癌細胞的代謝功能，從而使其逐漸壞死，加之該藥物屬于多靶點藥物之一，可以在葉酸代謝過程中和多種酶類物質產生反應，有效地抑制葉酸的代謝功能，降低癌細胞的合成速率[13-14]。將其與順鉑聯合使用是臨床最常規的二聯化療方案，二者間作用途徑不同，但可以起到互相輔佐的效果。

卡瑞利珠單抗則是人源型IgG4的單克隆抗體，能夠結合多種免疫系統細胞膜表面的PD-1，有效抑制癌細胞表面程序性死亡配體1（PD-L1）的生物功能，降低其與巨噬細胞膜上程序性死亡配體2（PD-L2）的相應作用，有效提升癌癥患者機體內免疫功能的重建效率，并可激活免疫功能以抑制癌細胞的進一步擴散和復制，起到抑制肺癌進展的效果[15-16]。由于該單抗化療藥物的作用機制與順鉑、培美曲塞均不相同，因而可以采取三聯化療方案，且卡瑞利珠單抗本身的不良反應率低，在聯合用藥后并不會給患者帶來更多的副作用，使其臨床適用范圍和安全性均得以保障[17-19]。

本次研究結果顯示，觀察組通過卡瑞利珠單抗聯合化療治療后，近期治療總有效率為89.13%，明顯高于對照組的58.70%（P＜0.05），該研究結果與田潔等[20]結果中，觀察組患者臨床有效率82.5%高于對照組的60.0%相一致。另外，研究結果顯示，觀察組治療后腫瘤標志物各項指標均明顯低于對照組（P＜0.05），由此證實觀察組治療方案對消除腫瘤，治療疾病有良好效果。兩組治療后免疫功能指標均下降（P＜0.05），證明治療方案對患者免疫功能產生一定影響，而觀察組治療后免疫功能指標均高于對照組（P＜0.05），證實觀察組治療方案對患者免疫影響較低。兩組治療后毒副反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），證實觀察組方案增加卡瑞利珠單抗并不會增加患者毒副反應，安全性理想。

綜上所述，晚期非鱗非小細胞肺癌患者在常規二聯化療方案基礎上聯合卡瑞利珠單抗治療能夠有效提高近期治療效果，延長患者生存時間，調節患者免疫功能，安全性理想，提倡運用推廣。