光電技術在紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡治療中的應用

楊 貝，石春蕊

（1. 蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州 730030；2. 蘭州大學第一醫院皮膚病與性病科，蘭州 730030）

玫瑰痤瘡是一種好發于面中部隆突部位，累及血管、神經及毛囊皮脂腺單位的慢性炎癥性疾病。其發病機制復雜，與遺傳、免疫反應失調、神經血管功能紊亂、皮膚屏障受損、微生物定植以及日曬、高溫、辛辣飲食、不正確護膚、情緒等因素刺激相關［1］。既往根據皮損特征，其可分為紅斑毛細血管擴張型、丘疹膿皰型、肥大增生型和眼型四種亞型，不同亞型之間可以相互重疊或相互轉換［2］。紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡（erythematotelangiectatic rosacea，ETR）主要表現為面中部反復發作的潮紅、暫時/持久性紅斑和毛細血管擴張，可伴有不同程度的燒灼、刺痛、緊繃感，以及瘙癢、干燥、脫屑、水腫等癥狀。盡管以往的局部外用藥物和系統口服藥物治療對ETR有一定的效果，但用藥周期長、起效慢且容易反彈復發，特別是對潮紅、灼熱等主觀癥狀改善不明顯，患者的依從性差，滿意度低，易存在焦慮抑郁等心理問題。因此，ETR的有效治療一直是皮膚學界關注的重要問題。近年來，隨著對玫瑰痤瘡發病機制和臨床特點研究的深入，其診治有了新的進展，除局部外用藥物、系統口服用藥等常規療法外，還可單獨或聯合應用多種光電技術，如脈沖染料激光（pulesed dye laser，PDL）、強脈沖光（intense pluse light，IPL）、摻釹釔鋁石榴石（neodymium-doped yttrium aluminium garnet，Nd:YAG）激光、磷酸鈦氧鉀（potassium-titanyl-phosphate，KTP）激光、專業黃色（professional yellow，Pro-Yellow）激光、光生物調節療法（photobiomodulation therapy，PBMT）等［3］（表1）。多項研究表明，光電技術具有作用迅速、系統性副作用少等優點，在各型玫瑰痤瘡的治療中均獲得了良好的效果，尤其可針對ETR的多個致病環節起到控制炎癥、封閉異常擴張血管和抑制血管增生等作用，從而可顯著和持久改善ETR。故本文對多種光電技術在ETR治療中的應用進展進行綜述。

表1 光電技術在ETR治療中的應用細節Tab. 1 Application details of photoelectric technique in the treatment of ETR

1 PDL

PDL是一種以染料為工作介質的液體激光器，以脈沖方式釋放能量，目前在鮮紅斑痣、淺表性血管瘤、毛細血管擴張等皮膚血管性疾病的治療中得到了廣泛應用［4］。PDL可通過選擇性光熱效應閉塞擴張血管、減少P物質形成、下調血管內皮生長因子等方式起到控制炎癥和抑制血管生成的作用，進而改善ETR［5］。常用的PDL波長為585 nm和595 nm，穿透皮膚深度在0.5 mm左右，可破壞直徑約1 mm的淺表血管［6］。后出現的940、980 nm PDL最大穿透深度可達1.5 mm，能破壞直徑＞1 mm的血管。與532 nm PDL相比，940 nm PDL血管清除率更高，色素沉著發生機率小，但因940 nm處含氧血紅蛋白吸收峰較小，易導致疼痛和激光后紅斑，臨床應用較少［7-8］。PDL的脈寬為0.45～40.00 ms不等，當脈寬＜6 ms時易導致血管不完全凝固而產生紫癜，臨床中常選擇10 ms脈寬治療面部毛細血管擴張。PDL還有不同形狀和大小的光斑。橢圓形光斑適合線狀毛細血管，圓形光斑則更適合彌漫性紅斑。在輸出功率和脈寬相同的條件下，PDL的光斑直徑越大，單位面積的能量越小，但穿透力更強，治療時多選擇7 mm和10 mm大小的光斑［9］。

Bulbul等［10］報道，595 nm PDL（光斑直徑為7～10 mm，脈寬為10～20 ms，能量為8～12 J/cm2，治療1～4次不等，每次間隔4～6周）可改善ETR患者面部紅斑及毛細血管擴張，且在隨訪期間能觀察到持續的中度或顯著獲益，患者的生活質量也隨之提高。Sodha等［11］的研究顯示，相較于6個月僅外用具有收縮血管效應的1%鹽酸羥甲唑啉霜，595 nm PDL（10 mm×3 mm光斑治療線性毛細血管擴張，11～15 mm光斑治療彌漫性紅斑，脈寬和能量設置因人而異，共3次，每次間隔3～5周）聯合外用1%鹽酸羥甲唑啉霜（1次/日，僅每次PDL治療前停用3 d）對ETR患者面部擴張性血管和持續性紅斑的改善程度更高。Osman等［12］研究證實，585 nm PDL（光斑直徑為5～7 mm、重疊1 mm，脈寬為0.45 ms，能量為5.0～6.5 J/cm2，共4次，每次間隔4周）聯合具有抗寄生蟲和抗炎活性的1%伊維菌素乳膏（每日1次，連續12周）治療ETR和丘疹膿皰型玫瑰痤瘡（papulopustular rosacea，PPR）的療效較單用PDL更佳。Al-Niaimi等［13］先給予患者面部照射595 nm PDL（光斑直徑為7～10 mm，脈寬為3、6、10 ms，能量為7～10 J/cm2），隨后立即在臉頰潮紅區域多點注射A型肉毒毒素（500 U abobotulinum，稀釋后含量為100 U/mL，注射間隔1 cm，每側面頰20～50 U ；或100 U onabotulinum，稀釋后含量為40 U/mL，注射間隔1 cm，每側面頰10～20 U），每4～6周1次，同步治療3次后，患者主觀癥狀和客觀體征均有明顯好轉，且除了預期的反應性紅斑和水腫外，幾乎無副作用。張麗等［14］口服給予硫酸羥氯喹（0.2克/次，2次/日）4周后聯合595 nm PDL（輸出脈沖頻率為1.5 Hz，光斑直徑為7 mm、重復率＜10%，脈寬為1.5～6.0 ms，能量為8～14 J/cm2）治療玫瑰痤瘡的療效顯著，尤其對紅斑毛細血管擴張病變改善明顯。此外，595 nm PDL（光斑直徑為5、7、10、12 mm或10 mm×3 mm橢圓光斑，能量因人而異）治療1次，間隔3個月后，每3～4周照射1次IPL，治療3次后，玫瑰痤瘡患者面部紅斑、毛細血管擴張、丘疹膿皰及瘙癢癥狀均有明顯改善，血液中的C反應蛋白、腫瘤壞死因子、白介素-6水平也顯著降低［15］。

2 IPL

IPL是一種多波長（500～1 200 nm）、多色、高強度（可達80 J/cm2）、多脈沖模式、連續的非相干性光。雖并非激光，但其工作原理仍遵循激光的選擇性光熱效應，可針對不同深度的多種靶色基達到祛斑、脫毛和改善紅斑、毛細血管擴張等作用。此外，IPL還可通過刺激膠原重塑來改善真皮結締組織結構和皮膚彈性，進而減輕紅斑和毛細血管擴張［16］。有研究顯示，在相同的1.5 ms脈寬和8 J/cm2能量下，555 nm IPL與595 nm PDL改善ETR紅斑的效果無明顯差異［17］。一項對432篇玫瑰痤瘡光電治療相關文獻的薈萃分析顯示，IPL、PDL、KTP激光以及Nd:YAG激光對紅斑和毛細血管擴張的療效相當，但IPL疼痛度最高、其次為PDL和Nd:YAG激光［18］。Vissing等［19］發現，在IPL（530～750 nm，光斑面積為48 mm×10 mm，共3次，每次間隔3周）治療前后行風冷并局部涂抹0.33%酒石酸溴莫尼定凝膠，可明顯減輕IPL帶來的紅斑、水腫和疼痛感，同時不影響IPL的療效。

一項對照研究顯示，波長500～600 nm的窄譜強脈沖光（narrow-band delicate pulse light，DPL，光斑面積為30 mm×10 mm，脈寬為10、12 ms，能量為 8.4～11.6 J/cm2），相較于波長590～1 200 nm的寬譜強脈沖光（broad-band optimized pulse technique，OPT，光斑面積為35 mm×15 mm，雙脈沖，脈寬為 3.0～4.5 ms，脈沖延遲為20～40 ms，能量為14～19 J/cm2），二者在治療玫瑰痤瘡相關紅斑及毛細血管擴張的效果與安全性上無明顯差異，但DPL所需能量密度更低［20］。另一項對照研究同樣比較了二者對ETR的療效及安全性，獲得了相似的結論［21］。宋維芳等［22］觀察到DPL（光斑面積為30 mm×10 mm，脈寬為12 ms，能量從7 J/cm2開始，每4周1次，共3次）聯合外用0.1%他克莫司軟膏（2次/日,持續12周）較單用他克莫司軟膏治療ETR療效更顯著。李沛徽等［23］給予A型肉毒毒素序貫IPL治療2例ETR，先于患者臉頰、下巴和額頭注射肉毒毒素（100 U anabotulinum，稀釋后含量為20 U/mL，每點注射 0.01 mL，注射間隔0.5 cm左右），10天后重復注射1次，2次注射總劑量為30～50 U，從第2次注射后的1個月開始，每隔3～4周面部照射1次560～640 nm IPL（雙脈沖，脈寬為3.5～6.0 ms，脈沖延遲為20～30 ms，能量為18～24 J/cm2，共3～4次），經過序貫治療后，患者面部潮紅及持續性紅斑明顯改善，且隨訪期間均無明顯的復發現象。施偉偉等［24］觀察到口服硫酸羥氯喹（規格0.1克/片；0.2克/次，2次/日）8周后序貫DPL（脈寬為10、12 ms，能量為8～12 J/cm2），患者的紅斑、毛細血管擴張、丘疹膿皰、瘙癢評分均顯著降低。張劍虹等［25］認為，對于蠕形螨陽性玫瑰痤瘡患者，先口服奧硝唑片（規格0.25克/片；0.5克/次，2次/日）1周，再外用重組牛堿性成纖維細胞因子凝膠（規格4 200 IU/g；300 IU/cm2，2次/日）4～8周，最后再針對面部遺留的擴張性毛細血管行540 nm IPL（光斑面積為40 mm×15 mm，脈寬為12 ms，脈沖延遲為10～15 ms，能量為10～16 J/cm2，每4周1次，共3～6次）治療，不僅可改善丘疹膿皰和毛細血管擴張，緩解干燥瘙癢癥狀，還可規避IPL導致面部癥狀加重的風險。

此外，Tsunoda等［26］使用雙波長照射療法，先給予 590～1 200 nm IPL（光斑面積為40 mm×10 mm，能量為22～24 J/cm2）照射整個面部，緊接著使用500～635 nm IPL（6.35 mm小光斑，能量為14～15 J/cm2）局部照射明顯擴張的血管，這種方式比單波長照射對面部紅斑和毛細血管的改善度更佳，且無明顯不良反應。李坤杰等［27］應用羥氯喹聯合多西環素序貫Elos光電協同技術治療33例ETR，先口服1個月硫酸羥氯喹片和鹽酸多西環素片（均為0.1克/次，2次/日）控制局部炎癥，后給予Elos（470～980 nm IPL，能量為10～45 J/cm2，射頻能量為5～25 J/cm2，脈沖重復頻率為0.7 Hz，治療窗面積為25 mm×12 mm，每3周1次），治療3次后，患者面部經表皮失水下降，潮紅、灼熱緩解，紅斑、毛細血管擴張減輕，且無明顯不適，治療依從性高。

3 Nd:YAG激光

Nd:YAG激光屬于固體激光，激發介質為摻釹離子的釔、鋁和石榴石晶體，可激發連續式或脈沖式激光光束。1 064 nm的Nd:YAG激光穿透能力強，可達皮下4～6 mm，能夠針對管徑較粗或位置較深的血管及毛囊區組織，有效地阻斷油脂分泌，控制炎癥并改善毛細血管擴張；而且該波長下皮膚黑色素的競爭性吸收能量少，發生表皮灼傷和色素沉著的概率低，對所有皮膚類型都是安全的選擇［28-29］。不過，在1 064 nm波長下含氧血紅蛋白吸收的能量比在542 nm和577 nm時少，治療中常需要較高的能量來破壞血管，而過高的能量穿透表皮和真皮易導致熱損傷并形成水皰、瘢痕。因此，Rose等［30］使用具有300～650 μs脈寬的1 064 nm Nd:YAG激光治療20例輕中度毛細血管擴張患者，設置光斑直徑為2 mm、脈寬為600 μs、能量為191 J/cm2，每次治療間隔30 d，治療2次后，100%毛細血管清除率達10%，50%毛細血管清除率達75%，所有患者均未出現紫癜、水皰和瘢痕。這一研究結果提示，微秒級Nd:YAG激光加熱目標的速度比熱量向周圍皮膚傳導的速度快，可最大限度地減少對周圍皮膚的損害，避免水皰、瘢痕等風險，并且微秒級Nd:YAG激光脈沖通過表皮的速度是毫秒級Nd:YAG激光的30～50倍，這又避免了表皮過熱，減輕了疼痛感，還省去了治療前表皮冷卻的步驟。

Micali等［31］認為，淺表的擴張性毛細血管不包含完整的平滑肌層，它們對縮血管藥物反應較差，與紅斑對應的血管成分通常位置較深，僅激光或基于光的治療效果欠佳，因此，對于以持續性紅斑為主要特征的患者適合局部外用縮血管藥物溴莫尼定凝膠，對于以毛細血管擴張為主、伴輕微紅斑的患者單獨采用Nd:YAG激光，對于持續性紅斑伴有毛細血管擴張者則建議采用Nd:YAG激光聯合局部外用溴莫尼定凝膠。還有學者認為，先使用較短波長的PDL誘導血管內含氧血紅蛋白變為高鐵血紅蛋白，可增加后續較長波長Nd:YAG激光的治療靶點，從而增強療效［32-33］。陳玲娜等［34］應用585 nm PDL（光斑直徑為7 mm，脈寬為0.45 ms，能量為3.6～10.5 J/cm2）+1 064 nm Nd:YAG（光斑直徑為7 mm，脈寬為10～20 ms，能量為10～300 J/cm2）雙波長激光聯合保濕乳治療25例玫瑰痤瘡，激光每6周1次，3次后，患者面部紅斑減輕，灼熱、刺痛、干燥等癥狀也明顯得到改善。許秋云等［35］使用585 nm PDL（光斑直徑為7 mm，脈寬為0.5～2.0 ms，能量為6.5～8.0 J/cm2）+1 064 nm Nd:YAG（光斑直徑為7 mm，脈寬為30～50 ms，能量為35～45 J/cm2）雙波長激光聯合2%超分子水楊酸面膜治療89例玫瑰痤瘡，激光每3周1次，2次后，患者的面部癥狀同樣較治療前顯著緩解。此外，一項雙盲隨機對照研究比較了 595 nm PDL+1 064 nm Nd:YAG雙波長激光治療與單獨595 nm PDL治療的療效，結果顯示，兩種方式在改善紅斑和毛細血管擴張癥狀的程度上并無明顯差異，但聯合治療發生紫癜、疼痛等副作用情況更少，患者整體滿意度更高［36］。

4 KTP激光

KTP激光是波長為1 064 nm的Nd:YAG激光光束通過磷酸鈦氧鉀晶體產生的倍頻532 nm激光，光束能量可略微穿透皮膚照射在小血管上，產生緩慢而溫和的加熱凝固作用，對面部淺表和細小的擴張性毛細血管效果好。532 nm波長的激光靶色基依然是血紅蛋白和黑色素，對黑色素的吸收系數略高于595 nm的PDL，但對含氧血紅蛋白的吸收系數更高，因此，理論上表皮損傷的風險較低，不過，仍應避免用于膚色深的患者。此外，KTP激光有較長的脈寬，治療后不易產生紫癜，適合毛細血管脆弱、易瘀傷或有任何凝血障礙的患者［37］。一項半臉對照研究分析了14名玫瑰痤瘡患者在每一次激光治療后3周的紅斑和毛細血管擴張的平均改善率，532 nm KTP激光（先對明顯擴張的毛細血管給予光斑直徑為5 mm、脈寬為18～20 ms、能量為8～11 J/cm2的治療，然后對整個面部異常區域給予光斑直徑為10 mm、脈寬為20～25 ms、脈沖重疊為5%～10%、能量為7～10 J/cm2的完整治療，每3周1次，共3次）的改善率分別為62%、76%、85%，而595 nm PDL（光斑直徑為10 mm，脈寬為10 ms，脈沖延遲為20 ms，脈沖重疊至少13%，能量為7.5 J/cm2，先對整個面部異常區域進行1～2次完整治療，然后對明顯擴張的單個血管進行最多4次的1.0 Hz疊加脈沖治療）的改善率分別為49%、67%、75%，KTP激光治療2次后似乎可達到PDL治療3次后的效果，但是，KTP激光治療后更易發生水腫和紅斑，需注意治療后的皮膚冷卻和護理［38］。另一項對647例淺表血管病變患者接受KTP激光治療的大規模調查顯示，KTP激光對紅斑伴毛細血管擴張玫瑰痤瘡患者和僅有毛細血管擴張玫瑰痤瘡患者的血管清除率高，分別為83%、94%，而對僅有紅斑玫瑰痤瘡患者的清除率僅為33%［39］。Hofmann等［40］研究顯示，在KTP激光（光斑直徑為1 mm，脈寬為12 ms，能量為16 J/cm2）治療前后聯合0.33%溴莫尼定凝膠可提高持續性紅斑的改善程度，術后長期使用還有助于維持皮膚屏障并延長疾病穩定期時間。另外，研究者建議在激光治療日的當天早晨停用1次溴莫尼定凝膠，以便更好地識別紅斑。

5 Pro-Yellow激光

Pro-Yellow激光的激光器設備體積小、結構緊湊，具有集成的冷卻系統，不需要PDL使用的染料或IPL使用的凝膠。激光光能完全來自577 nm黃光，血紅蛋白吸收的能量高，非常適合血管病變，黑色素和水吸收的能量低，不易發生疼痛、灼傷、色沉等不良反應，可用于皮膚較暗的患者。此外，Pro-Yellow激光與PDL、Nd:YAG激光一樣，還可有效降低蠕形螨密度，進而減輕皮膚炎癥［41-42］。Temiz等［43］研究顯示，Pro-Yellow激光治療4周后，面部蠕形螨密度由每平方厘米（18.1±10.7）只下降至每平方厘米（10.2±7.9）只。一項納入95例面部血管性皮膚病患者的研究每4周給予1次577 nm Pro-Yellow激光治療，對毛細血管擴張和鮮紅斑痣患者設置脈寬為 20～32 ms、能量為 17～22 J/cm2，對PPR和面部紅斑患者設置脈寬為20～26 ms、能量為12～16 J/cm2，結果顯示，577 nm Pro-Yellow激光對這4種疾病均有效，尤其對面部紅斑治療成功率高，療程最少，而且，除少數患者在治療后12～24 h內出現輕至中度激光后紅斑外，未觀察到任何其他副作用［44］。Kapicioglu等［45］使用Pro-Yellow激光治療7例ETR、11例面部毛細血管擴張和13例面部紅斑患者，每4周1次，共1～4次，結果顯示，ETR和面部紅斑患者在第1次或第2次治療，以及面部毛細血管擴張患者在第2次和第4次治療時，均有明顯好轉，且未見色素沉著/減退、萎縮性瘢痕等并發癥。還有一項研究顯示，577 nm Pro-Yellow激光對ETR、面部毛細血管擴張、鮮紅斑痣、靜脈湖、陰囊血管角化瘤和櫻桃血管瘤均有顯著療效，在13例ETR患者中，超過90%的患者癥狀得到顯著改善［46］。

6 PBMT

PBMT是一種利用激光、近紅外光、紅光、黃光、藍光等多種光源產生的光物理效應和光化學效應來治療疾病的療法，具有光通量低（一般不超過50 J/cm2）、能量密度低（一般不超過100 W/cm2）、不良反應少、操作便捷、造價低廉等特點，在痤瘡、玫瑰痤瘡、銀屑病、特應性皮炎、脫發、甲癬、慢性難愈合創面等疾病中均有應用［47-48］。最初由于其多通過激光器產生的低能量激光治療，曾被稱為低水平激光療法（low-level laser therapy，LLLT）。而現在應用發光二極管（light emitting diode，LED）和寬帶可見光燈同樣可獲得良好效果［49］。PBMT改善ETR的作用機制尚不清楚，可能包括：1）激活光感受器（視蛋白），通過調節光門控離子通道（如鈣通道的瞬時受體電位通道）的開放，介導對冷、熱、氣味等各種外部刺激的反應，改善皮膚敏感癥狀［50］；2）減少氧化應激細胞和組織中活性氧的生成［51-52］，降低炎性細胞生成多種促炎因子（如腫瘤壞死因子α、白介素1β、白介素8、環氧合酶2、前列腺素E2等）的水平［53-56］，從而控制炎癥；3）改善血流分布，誘導健康的血管系統形成，進而減輕潮紅和紅斑［57］；4）刺激角質形成細胞增生，促進皮膚膠原合成，修復受損的皮膚屏障［58-59］。姜雨蒙等［60］給予30例急性腫脹期玫瑰痤瘡患者LED紅黃光治療［距離面部15 cm，先予以590 nm黃光（輸出功率為25 mW/cm2，溫度為28℃，連續照射10 min），再予以640 nm紅光（輸出功率為50 mW/cm2，溫度為26℃，連續照射5 min），1次/日，連續3日］，結果提示，雖然單純紅黃光治療對于毛細血管擴張和丘疹膿皰并無明顯優勢，但患者的面部皮膚潮紅及腫脹得到明顯改善。Sannino等［61］應用生物光子平臺產生的熒光光能（fluorescent light energy，FLE）治療3例玫瑰痤瘡患者，其中一名52歲的女性ETR患者接受了藍色multi-LED燈治療，波長為415 nm和447 nm，每次照射9 min，1次/周，連續治療3周后，面部炎癥和紅斑明顯減輕，尤其是臉頰部位。Wade等［62］同樣應用生物光子平臺治療1例ETR和2例PPR，多光源LED燈每次照射9 min，1次/周，連續治療4周后，患者面部燒灼、刺痛的主觀癥狀和紅腫、毛細血管擴張、丘疹膿皰體征均明顯好轉，皮膚的毛孔、紋理也都有所改善，患者的生活質量提高，滿意度增加。

7 總結與展望

綜上所述，隨著光電技術的快速發展，PDL、IPL、Nd:YAG激光、KTP激光、Pro-Yellow激光、PBMT等多種光電技術均已廣泛應用于ETR的治療中，且表現出了一定的安全性和有效性。但是，由于玫瑰痤瘡發病機制的復雜性和不同患者個體的差異性，目前對于ETR患者光電治療的風險與獲益標準化評估、光電治療介入最佳時機、光電治療周期和間隔時間、光電與其他療法聯合的最佳組合和先后順序、PBMT是否可長期應用以及復發患者和妊娠患者等特殊人群治療方案選擇等諸多細節問題尚沒有明確統一的答案。而且對于光電治療全程如何更好地預防和處理不良反應、如何更合理地配合使用功效性護膚品（抗氧化、抗炎、修復屏障、廣譜防曬等）、如何更高效系統地長期管理患者群體等也有待進一步探討。因此，要實現多種光電技術在ETR治療中更安全科學有效的應用，還需要更多的實踐探索和高質量的循證醫學證據支持。隨著對玫瑰痤瘡發病機制的進一步研究、臨床光電治療經驗的持續積累以及多種光電設備的不斷創新優化，光電技術在ETR治療中的應用未來可期。