和肽素、心鈉素及腦鈉素對(duì)雙腔起搏器植入術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值

肖紅霞，劉長(zhǎng)霞

(1.成都京東方醫(yī)院心內(nèi)科；2.四川寶石花醫(yī)院消化內(nèi)分泌科，四川 成都 610000)

高心病、冠心病及風(fēng)濕性二尖瓣病變等器質(zhì)性心臟病患者中心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)較為多發(fā)。隨著起搏器植入術(shù)的推廣使用，臨床發(fā)現(xiàn)術(shù)后AF發(fā)生率較高，已成為術(shù)后最常見的心律失常。資料[1]顯示，AF的發(fā)生可明顯增加血栓栓塞、心力衰竭、腦卒中等并發(fā)癥甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)[2]報(bào)道，血漿和肽素(copeptin，CPP)水平隨著冠狀動(dòng)脈病變血管支數(shù)及狹窄程度積分的增加而明顯升高，對(duì)心力衰竭的發(fā)生具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值；在二尖瓣病變、高血壓及完全房室傳導(dǎo)阻滯等心房負(fù)荷增加的疾病中，心鈉素(atrial natriuretic peptide，ANP)濃度升高，是預(yù)測(cè)慢性心衰的早期敏感指標(biāo)[3]；腦鈉素(brain natriuretic peptide，BNP)被證實(shí)可用于評(píng)估急性心肌梗死后心室的功能，是長(zhǎng)期生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[4]。此外，孤立性心房顫動(dòng)患者的心房肌細(xì)胞也能分泌BNP并使其在血漿中的水平增加[5]。目前，關(guān)于CPP、ANP及BNP對(duì)雙腔起搏器植入術(shù)后發(fā)生AF預(yù)測(cè)價(jià)值的報(bào)道較少。本研究通過(guò)檢測(cè)雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生和未發(fā)生患者血漿CPP、ANP及BNP水平，旨在分析三者對(duì)雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2016年5月至2019年6月于成都京東方醫(yī)院126例接受雙腔起搏器植入術(shù)的患者為研究對(duì)象，根據(jù)術(shù)后AF發(fā)生情況分為AF組(n=32)和非AF組(n=94)。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18周歲；(2)臨床明確診斷為病態(tài)竇房結(jié)綜合征(SSS)和/或房室傳導(dǎo)阻滯(AVB)；(3)2008年ACC/AHA起搏適應(yīng)證I或IIa標(biāo)準(zhǔn)[6]；(4)首次植入雙腔起搏器；(5)臨床病例資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心臟瓣膜病、心肌病、先天性或風(fēng)濕性心臟病以及有心臟外科手術(shù)史者；(2)既往有心房顫動(dòng)發(fā)作史，術(shù)前檢查有心房顫動(dòng)或撲動(dòng)者；(3)合并急性心肌梗死、血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病以及重要器官功能不全者；(4)有起搏器植入術(shù)禁忌證；(5)無(wú)法進(jìn)行正常溝通交流以及其它原因?qū)е碌臒o(wú)法配合完成本研究者。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、既往病史、雙腔起搏器植入指征等基礎(chǔ)資料和術(shù)前超聲心動(dòng)圖參數(shù)[心房?jī)?nèi)徑(RAD)、左心房?jī)?nèi)徑(LAD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)]。

1.2.2 起搏器植入 所有患者均按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)完成起搏器植入，起搏器選用Medtronic美敦力公司ADAPT系列，使用Seldinger血管穿刺法經(jīng)左(右)鎖骨下靜脈穿刺植入心室和心房電極導(dǎo)線，在胸大肌筋膜做起搏器大小的囊袋，心房采用翼狀電極，心室采用螺旋電極，在連接起搏器前確定兩根電極定位及起搏閾值、感知及阻抗良好，各項(xiàng)參數(shù)都符合要求，鏈接電極與起搏器，并埋置于皮下囊袋中固定。

1.2.3 隨訪 植入起搏器后第1、3、6個(gè)月及之后每半年程控起搏器，檢查起搏器是否正常工作及各參數(shù)設(shè)置，均由起搏器廠家熟練的技師操作完成。記錄心房起搏百分比(AP%)、心室起搏百分比(VP%)、AF發(fā)作情況以及植入后用藥情況。每隔半年進(jìn)行心電圖、24 h動(dòng)態(tài)心電圖以及心臟超聲檢查，以AF發(fā)生或術(shù)后兩年為隨訪終點(diǎn)。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)患者一般資料；(2)血漿CPP、ANP及BNP水平：入院后起搏器植入前，采用枸櫞酸鈉抗凝管抽取患者肘靜脈血5 mL，分離血漿，采用和肽素(copeptin)ELISA試劑盒(TWp026342，上海通蔚公司)、人心鈉素(ANP)ELISA試劑盒(tw039616，上海通蔚公司)，人BNP ELISA試劑盒(ab193694，abcam)，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血漿中CPP、ANP以及BNP，取患者肘靜脈血分別置于3支采血管中，3 000 rpm離心10 min后取上清液以1∶2稀釋樣品，將樣品和抗體的稀釋液各100 μL于37 ℃恒溫下濕育2.5 h，充分反應(yīng)后加入TMB溶液100 μL顯色45 min即可加入終止液進(jìn)行ELISA檢測(cè)(具體步驟按試劑盒說(shuō)明書操作)，酶標(biāo)儀450 nm波長(zhǎng)測(cè)樣品OD值于標(biāo)準(zhǔn)曲線查出樣品濃度；(3)雙腔起搏器植入后情況；(4)各指標(biāo)與雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生的相關(guān)性；(5)影響雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生的因素；(6)PP、ANP及BNP對(duì)雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

隨訪至術(shù)后兩年，植入雙腔起搏器的126例患者中有32例發(fā)生AF，發(fā)生率為25.40%。AF組和非AF組患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、BMI、糖尿病病史、雙腔起搏器植入指征、RAD、LVEF及LVEDD比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。AF組高血壓病史、冠心病病史及LAD高于非AF組(P<0.05)。見表1。

表1 AF組和非AF組患者一般資料比較

2.2 兩組患者血漿CPP、ANP及BNP水平比較

AF組患者血漿CPP、ANP及BNP水平高于非AF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 AF組和非AF組患者血漿CPP、ANP及BNP水平比較

2.3 兩組患者雙腔起搏器植入后情況比較

AF組和非AF組患者AP%、VP%、ACEI/ARB、鈣拮抗劑及他汀類藥使用比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；AF組使用β受體阻滯劑病例數(shù)高于非AF組(P<0.05)。見表3。

表3 AF組和非AF組患者雙腔起搏器植入后情況比較

2.4 各指標(biāo)與雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生的相關(guān)性

年齡、LAD、高血壓、冠心病、β受體阻滯劑、CPP、ANP及BNP水平與雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生呈正相關(guān)性(P<0.05)。見表4。

表4 CPP、ANP及BNP跟雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生的相關(guān)性

2.5 影響雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生的因素

將AF組和非AF組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量并賦值，連續(xù)數(shù)值型變量均以中位數(shù)作為分界值，年齡：>67歲=1，67歲=0；LAD：>34.45 mm=1，34.45 mm=0；CPP：>10.12 pmol/L=1；10.12 pmol/L=0；ANP：>78.95 pg/mL=1；78.95 pg/mL=0；BNP：>170.01 pg/mL=1，170.01 pg/mL=0；高血壓：是=1，否=0；冠心病：是=1，否=0；β受體阻滯劑：未使用=1，使用=0。將AF發(fā)生情況作為因變量，賦值如下：發(fā)生AF=1，未發(fā)生=0。經(jīng)多因素Logistic回歸分析后，得出方程：ln(P/1-P)=-8.273+0.518年齡+0.925LAD+1.342CPP+1.596ANP+1.487BNP+1.653高血壓+1.738冠心病。提示年齡、LAD、CPP、ANP、BNP、高血壓、冠心病是導(dǎo)致雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見圖1。

2.6 CPP、ANP及BNP對(duì)雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線分析顯示，CPP、ANP、BNP預(yù)測(cè)雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生的曲線下面積(AUC)分別為0.839、0.851、0.878，截?cái)嘀捣謩e為12.76 pmol/L、84.23 pg/mL、178.50 pg/mL。見表5及圖2。

表5 CPP、ANP及BNP對(duì)雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

文獻(xiàn)[7]報(bào)道，我國(guó)術(shù)前無(wú)房顫的患者植入起搏器后AF發(fā)生率約為20.53%。本研究中，植入雙腔起搏器的患者AF發(fā)生率與以往研究結(jié)果相近。關(guān)于起搏器植入后AF發(fā)生的可能機(jī)制，一方面認(rèn)為起搏器的植入使心臟血流動(dòng)力學(xué)及電生理發(fā)生改變，另一方面起搏帶來(lái)的心房電重構(gòu)、解剖重構(gòu)以及離子通道表達(dá)、功能異常，都能導(dǎo)致AF的啟動(dòng)和持續(xù)。

本研究比較了植入雙腔起搏器后發(fā)生AF與未發(fā)生患者之間的差異。結(jié)果顯示，AF組高血壓病史、冠心病病史、左心房?jī)?nèi)徑(LAD)、CPP、ANP、BNP以及術(shù)后使用β受體阻滯劑病例數(shù)高于非AF組(P<0.05)。年齡、LAD、高血壓、冠心病、β受體阻滯劑使用、CPP、ANP及BNP水平均與雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生呈正相關(guān)性(P<0.05)。通過(guò)構(gòu)建森林圖模型分析發(fā)現(xiàn)，年齡、LAD、高血壓、冠心病、CPP、ANP及BNP且是導(dǎo)致雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中，年齡、LAD、高血壓、冠心病、早已被認(rèn)為是AF發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，有研究[8-10]發(fā)現(xiàn)，AF在55～59歲人群中每年發(fā)病率約為1.1%，>85歲人群每年發(fā)病率則達(dá)到18.2%，心肌纖維組織和脂肪組織隨年齡的增長(zhǎng)而增多，心肌細(xì)胞間結(jié)構(gòu)、電活動(dòng)均發(fā)生改變，竇房結(jié)功能減退，使傳導(dǎo)延緩，最終導(dǎo)致了心房電傳導(dǎo)的不穩(wěn)定性，而左心房?jī)?nèi)徑是衡量這種變化的重要指標(biāo)。高血壓、冠心病本身可誘發(fā)左心室肥厚以及心室舒張功能障礙，致使左心室舒張末期壓力，使心房擴(kuò)大、心肌纖維化增生，從而使電活動(dòng)被阻滯或形成折返，傳導(dǎo)不均而引發(fā)AF[11-12]。

CPP是下丘腦分泌的一種糖蛋白，含有39個(gè)氨基酸序列[13]。研究[14]表明，AF患者的CPP水平與是否伴有糖尿病相關(guān)，提示CPP在2型糖尿病合并AF患者的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用。閆小菊等[15]通過(guò)分析和肽素與急性心肌梗死后新發(fā)AF的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，CPP濃度在心房顫動(dòng)組明顯升高，CPP可作為預(yù)測(cè)急性心肌梗死新發(fā)AF的重要指標(biāo)。厲菁等[16]同樣發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死合并新發(fā)AF與CPP關(guān)心密切，CPP是急性心肌梗死后新發(fā)AF的高危因素。本研究結(jié)果顯示，CPP對(duì)雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，與上述報(bào)道相符。進(jìn)一步分析顯示，CPP與雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。CPP導(dǎo)致雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生的作用機(jī)制可能為：(1)V1受體在CPP作用下被激活，促進(jìn)外周血管的收縮作用，提高心室負(fù)荷；(2)CPP能夠刺激腎臟對(duì)水分的重吸收作用，增加心臟前負(fù)荷；(3)CPP通過(guò)刺激心肌成纖維細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)心肌發(fā)生纖維化。

早期調(diào)查研究顯示，急性房顫患者復(fù)律后ANP濃度比復(fù)律前明顯下降[17]。Sramko等[18]通過(guò)長(zhǎng)期隨訪老年男性發(fā)現(xiàn)，ANP高水平比低水平發(fā)生AF的危險(xiǎn)性明顯升高，高ANP水平可以預(yù)測(cè)AF的發(fā)生。Lee等[19]表明，起搏器植入術(shù)后，房顫組ANP水平高于非房顫組。本研究結(jié)果顯示，ANP與雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生有關(guān)，對(duì)雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，與上述報(bào)道具有一致性。有研究[20]表明，ANP能引起動(dòng)作電位時(shí)程縮短并導(dǎo)致電折返，而這也是AF發(fā)生的標(biāo)志。另外，AF發(fā)生時(shí)，心輸出量減少、心房超負(fù)荷以及不適當(dāng)?shù)目焖傩氖曳磻?yīng)激活了神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，血管緊張素Ⅱ受體被激活、交感神經(jīng)發(fā)生興奮均可導(dǎo)致心肌細(xì)胞增生及間質(zhì)纖維化，使心肌重構(gòu)，加上心房?jī)?nèi)壓力因心房泵血功能減退而升高以及不規(guī)則的心房激動(dòng)均可促進(jìn)ANP的分泌和釋放[21]。Mozzone等[22]分析認(rèn)為，急性心梗是否并發(fā)AF與BNP存在明顯的關(guān)系，對(duì)急性心梗患者AF的發(fā)生具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。Amar等[23]報(bào)道，BNP水平可用于預(yù)測(cè)起搏器植入術(shù)后AF的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示BNP是導(dǎo)致雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，對(duì)雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，符合上述報(bào)道。目前認(rèn)為，AF使血液動(dòng)力學(xué)改變，心房無(wú)法進(jìn)行有效收縮，心搏量減少、心室率加快導(dǎo)致心房擴(kuò)大、心室充盈減少，心房肌細(xì)胞出現(xiàn)增生、纖維化以及炎癥浸潤(rùn)；另外，心動(dòng)過(guò)速所致的擴(kuò)張性心肌病使左室收縮功能下降，從而導(dǎo)致心室擴(kuò)張。以上因素均可使心房或心室肌細(xì)胞合成并分泌BNP。ROC曲線分析顯示，CPP、ANP、BNP預(yù)測(cè)雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生的AUC均大于0.7，具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上，CPP、ANP及BNP是導(dǎo)致雙腔起搏器植入術(shù)后AF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)雙腔起搏器植入術(shù)后AF的發(fā)生均具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。