1 例以難治性貧血為首發表現的晚發型甲基丙二酸尿癥患者的診治分析

王 琰，徐 源，陳祥云，孫忠亮（通信作者）

（濟寧市第一人民醫院血液內科 山東 濟寧 272100）

甲基丙二酸尿癥又稱為甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidemia, MMA），是一種罕見的遺傳代謝性疾病，是我國常見的有機酸代謝病，多為常染色體隱性遺傳，其病因是線粒體內的甲基丙二酰輔酶A 變位酶或其輔酶維生素B12 代謝缺陷，使中間產物甲基丙二酸不能進一步分解進而在體內堆積，引起以神經系統損害為主要表現的多系統損害。MMA 多在嬰幼兒起病，成年起病者較少，癥狀常不典型，累及多臟器功能損害，易發生誤診、漏診。臨床上，以貧血起病者易被誤診為巨幼細胞性貧血、難治性貧血等疾病。現將1 例誤診為難治性貧血的MMA 患者的臨床特征報告如下，以期為臨床提高診斷率，避免誤診、漏診提供參考。現報道如下。

1.臨床資料

患者男性，19 歲，未婚。因“貧血4 年，加重伴乏力、心慌1 d”于2020 年6 月入我院。4 年前因頭痛、嘔吐1 d 在當地醫院住院治療，完善相關檢查后診斷為“腦出血、腦梗死、顱內靜脈竇血栓形成、高血壓病、貧血”，給予對癥治療后好轉。出院后患者遺留癥狀性癲癇發作，伴反復頭暈、乏力不適，再次就診于當地醫院，完善相關檢查后診斷為“骨髓增生異常綜合征-難治性貧血”，4 年來給予間斷輸血維持治療，效果不佳。1 d 前出現乏力癥狀加重，伴心慌、頭暈不適，院外查血常規示血紅蛋白（hemoglobin, HB）55 g/L，考慮為重度貧血，為進一步查明貧血原因，來我院就診。患者有先天性足內翻病史，無傳染病史及其接觸史，未到過疫源地，預防接種史按規定，無藥物過敏史，無食物過敏史，無偏食，無煙酒嗜好，無毒物、粉塵、放射性物質接觸史，出生時足月順產，無難產、宮內缺氧史，入學后學習成績較差，初中畢業后待業居家。其父母非近親結婚，均健康，患者有2 位弟弟，亦健康。家族中無類似疾病患者，否認家族遺傳病史。入院體檢：體溫36.5 ℃，心率80 次/min，呼吸20 次/min，血壓140/101 mmHg（1 mmHg ≈0.133 kPa），青年男性，發育正常，營養一般，神志清楚，精神較差，表情呆滯，反應略遲鈍，查體合作，定向力正常，計算能力可，貧血貌，鞏膜黃染，心肺查體正常，腹軟，肝脾肋下未及。病理反射未引出，腦膜刺激征陰性。

2.診斷治療及病情演變

入院后完善相關輔助檢查，示血常規白細胞計數（white blood cell count, WBC）3.17×10/L，中性粒細胞（neutrophil, N）2.58×10/L，HB 74 g/L，血小板計數（blood platelet, PLT）282×10/L。肝腎功電解質：血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）9.90 mmol/L（正常值2.2 ～8.19 mmol/L），乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase,LDH）621.0 U/L（正常值109 ～245 U/L），羥丁酸脫氫酶（hydroxybutyrateDehydrogenase, HBDH）603 U/L（正常值72 ～182 U/L），K 5.23 mmol/L（正常值3.5 ～5.0 mmol/L），尿酸（urine acid, UA）599.0 μmol/L（正常值150 ～420 μmol/L），β2-微球蛋白（β2-2-microglobulin, β2-MG）3.67 mg/L（正常值0 ～2.5 mg/L），總膽紅素（total bilirubin, TBil）28.6 μmol/L（正常值7 ～23 μmol/L），間接膽紅素（indirect bilirubin,Ibil）18.9 μmol/L（正常值0 ～15.2 μmol/L）；尿常規：尿蛋白++，血糖、血脂等均正常，血甲狀腺功能正常，同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）＞50 μmol/L（正常值5.08 ～15.39 μmol/L），明顯增高。鐵蛋白430 ng/mL（正常值30 ～400 ng/mL），促紅細胞生成素68.19 mIU/mL（正常值2.59 ～18.9 mIU/mL），維生素B12、葉酸無異常。杭核抗體譜、抗心磷脂抗體、梅毒艾滋抗體、乙肝丙肝抗體均陰性。心電圖、心臟及腹部彩色超聲、雙腎及腎上腺B 超等均未見異常。雙下肢靜脈B 超：雙側腘靜脈血栓形成。腦電圖：正常地形圖。頭顱MRI 平掃示：（1）右側額葉、基底節區缺血、梗死灶；（2）胼胝體膝部陳舊性出血灶。入院后綜合患者病史、臨床癥狀及輔助檢查結果，考慮患者貧血病因不能完全明確，骨髓增生異常綜合征-難治性貧血、溶血性貧血及先天性范克尼貧血均不能排除，遂進一步完善骨髓涂片細胞學檢驗、骨髓免疫分型、骨髓活檢、染色體核型分析、血液腫瘤相關基因篩查及溶血相關實驗室檢查。同時給予輸血糾正貧血、利伐沙班抗凝、硝苯地平降壓治療，患者病情穩定，住院治療后11 d 好轉出院。出院后患者檢查結果回歸提示如下：（1）溶血相關檢查：直接抗球蛋白實驗、間接抗人球蛋白實驗、冷凝集素實驗、異丙醇實驗、Hams 試驗、蔗糖高滲冷溶血試驗均為陰性。（2）骨髓相關檢查：骨髓涂片細胞學檢驗：粒系比例減低，紅系比例增高伴粒紅兩系巨幼樣變骨髓象，骨髓活檢：紅系比例增高，可見巨幼樣變。骨髓免疫分型未見異常。染色體核型分析正常。（3）基因檢測報告：血液系統遺傳性疾病相關性基因篩查：檢測到MMACHC 基因突變，一側為NM_015506.3:exon1:c.A1G:p.M1?，為錯義點突變，經家系驗證，來自其父。另一側系NM_015506.3:exon4:c.C481T:p.R161X，為無義突變，經家系驗證，來自其母（圖2）。此2 處基因均與CbIC型MMA 伴同型半胱氨酸尿癥相關至此該患者確診為MMAHC CblC 型合并多臟器功能損害。

圖1 患者骨髓形態

圖2 Sanger（一代測序）驗證結果

確診后給予正常飲食，維生素B12 1 mg im qd，左卡尼汀10 mL po tid，并口服甜菜堿、葉酸、維生素B6治療，繼續給予利伐沙班抗凝、硝苯地平降壓治療，經治療后患者病情好轉，血紅蛋白上升，繼續隨訪至出院后1 年，該患者未再有癲癇發作，血紅蛋白維持在130 g/L 左右，雙下肢靜脈血栓消失，已恢復正常工作生活。目前仍在臨床隨訪中。

3.討論

MMA 伴同型半胱氨酸血癥（CblC 型）是我國MMA 的最常見類型，其遺傳基礎為MMACHC 基因突變。根據起病時年齡，該病可分為早發型和晚發型。早發型指1 歲以內發病的，患者神經系統癥狀嚴重，也可伴有血液、消化系統損傷，預后較差，病死率高；晚發型臨床較為罕見，成年期起病者尤其少見，可表現為多系統損害，預后相對較好，以血細胞減少起病者需與血液系統疾病如骨髓增生異常綜合征、巨幼細胞性貧血等相鑒別。

骨髓增生異常綜合征-難治性貧血（myelodysplastic syndromes-refractory anemia, MDS-RA）是一種臨床上較為常見髓系疾病，其以骨髓衰竭、髓細胞分化增多以及成熟異常為主要特征。其發病原因可以為原發性，也可因受到長期化療、放療等因素影響而發病。但該病主要發生于老年人群，在其他年齡階段發病率相對較低。有證據表明，MDS-RA 中的異常細胞源自惡性克隆，較少由正常細胞轉化而來。因此，病態造血僅反映了MDSRA 的本質，但不是其特異性表現。多種疾病均可出現病態造血。因此，在診斷MDS-RA 時，需排除其他疾病所致的病態造血，減少誤診。MMA 多不合并有典型的MDS 遺傳學異常，MDS患者亦不會合并有同型半胱氨酸增高表現。基因遺傳學檢測及代謝圖譜檢測可鑒別此二類疾病。

本患者青春期起病，有白細胞減少、貧血表現，血維生素B12、葉酸水平正常，膽紅素正常，骨髓常規可見粒紅兩系巨幼樣變骨髓象，入院后行骨髓穿刺、骨髓病理活組織檢查等，并結合流式免疫分型、基因測序、影像學檢查等診斷為MMA，給予維生素B12 治療后有效，進一步證實該診斷正確。患者外院診斷MDS-RA 時，僅以骨髓象及外周血檢查結果為依據，只考慮到常見疾病的常見癥狀，忽略了其他疾病所致骨髓浸潤或者隨著原發疾病進展可能發生的骨髓象改變，且在治療無效時，未考慮誤診誤治情況；再次入院完善基因測序等檢查方才明確診斷。故在臨床工作中，對于血細胞減少的患者，臨床醫生要詳細詢問病史，并根據臨床癥狀、體征，結合實驗室檢查，以做出準確的診斷；在治療無效時，應重新評估病情，綜合考慮，必要時再次行相關檢查以明確診斷，避免誤診誤治。

MMA 的臨床表現缺乏特異性，基因檢測是分型最可靠的依據。MMA 一經懷疑或確診，須立即治療。臨床上根據對維生素B12 治療的反應，將其分為維生素B12有效型和維生素B12 無效型，維生素B12 有效型多為輔酶合成缺陷，無效型多為MCM 合成缺陷。維生素B12有效型患者需要及時補充維生素B12，以提高細胞內鈷胺素的水平，同時輔以葉酸、甜菜堿、左卡尼汀治療。維生素B12 無效型患者則主要采用飲食療法，嚴格控制蛋白質的攝入。MMA 的預后是由其疾病的分型、發病年齡、治療時機及治療有效程度等多種因素所共同決定。本例患者經維生素B12 等藥物治療后其臨床癥狀改善明顯，臨床上屬于維生素B12 有效型，預后良好，貧血、高血壓及血栓癥狀糾正，未再有癲癇發作情況。

綜上所述，MMA 發病率低，臨床相對罕見，臨床表現多樣，常累計多個系統及器官發生病變。晚發型起病隱匿，臨床表現不典型，少數患者青春期或成人后發病，以血細胞減少就診者易被誤診為血液系統疾病而貽誤診斷及治療。其實驗室檢查無明顯特異性表現，同型半胱氨酸升高時需要考慮到本病可能。基因診斷有利于該病的臨床確診、分型及產前診斷。該病一經確診，其主要治療原則為限制飲食、終生服藥治療，定期監測。MMA 致死率及致殘率均較高，預后不良，臨床上需重視該病預防。必要時完善產前檢查，做好優生優育工作。