鼻竇灌洗液IgE、sIgA評估兒童慢性鼻-鼻竇炎轉歸的臨床研究

黃曉芳 柴鳴雷 夏曉青 張鷹 胡芳芳

兒童慢性鼻-鼻竇炎（chronic rhinosinusitis，CRS）病因復雜，諸多因素可影響治療效果，而病情反復致感染、缺氧等因素對患兒的生長發育、生活和學習均造成很大影響［1］。臨床上CRS患兒治療效果差異較大，因此制定正確合理的診斷和個體化治療，對改善CRS患兒的臨床癥狀，減少并發癥，提高生活質量非常重要。本文通過探討兒童慢性鼻-鼻竇炎的鼻竇灌洗液免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）、分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，sIgA）與疾病本身的相關性，尤其局部免疫狀態及變態反應因素在疾病發生發展中的作用，以期通過該項檢查為制定更合理的臨床治療方案提供依據，從而改善預后，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 依據《兒童鼻-鼻竇炎診斷和治療建議（2012年，昆明）》［2］制定診斷標準，納入2019年1月至2021年7月在杭州市中醫院兒科門診就診的61例CRS患兒為觀察組，同期選取健康兒童18例為對照組。觀察組，男34例，女27例；年齡（5.81±2.07）歲，病程3～24個月。對照組，其中男10例，女8例；平均年齡（5.77±1.83）歲，各組患者一般資料均衡可比（P均＞0.05）。排除標準：（1）存在急性上呼吸道感染（2周內）；（2）存在竇口鼻道復合體有解剖學異常；（3）存在心、肝、腎等全身性疾病；（4）有原發性或繼發免疫缺陷疾病；（5）患兒或家屬無法進行視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評分。患兒及其監護人均知情同意擬定的檢查和治療方案同時簽訂承諾函，并能配合完成診治和隨訪。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者家長簽署知情同意書。

1.2 研究方法 （1）鼻竇灌洗液的采集和檢測：患兒取仰臥位，以0.5%麻黃堿3滴滴鼻輔助打開竇口后，將0.9%氯化鈉溶液滴入一側前鼻孔，以吸引器負壓吸引灌洗鼻竇，期間以一次性無菌注射器于吸引管內抽取2～3 mL灌洗液放入離心管內，震蕩離心后取上清液，用酶聯免疫吸附實驗（ELISA）檢測鼻竇灌洗液上清液IgE、sIgA（根據相應試劑盒步驟進行）。（2）血標本的采集和處理：取患兒晨起空腹靜脈血5 mL，采用流式細胞儀檢測血液中CD3+、CD4+、CD8+、CD16+56+、CD19+T淋巴細胞。采用酶聯免疫吸附實驗（ELISA）檢測血免疫球蛋白（IgE、IgA、IgG）及各項過敏原特異性IgE，均為定量檢測。（3）病情評估：所有病人均進行鼻內鏡檢查及鼻內鏡黏膜形態評分（Lund-Kennedy評分法），VAS評分；治療3個月后評估病情，三個等級分別為：①完全控制：癥狀完全緩解，Lund-Kennedy總評分≤1分，VAS總評分0分；②基本控制：癥狀明顯緩解，Lund-Kennedy單側總評分＜3分，VAS總評分減少3分及以上；③未控制：癥狀無改善或無明顯改善，各項評分與治療前無顯著差異。

1.3 治療方法 阿莫西林克拉維酸鉀或二代頭孢菌素2周；鼻用糖皮質激素每側鼻孔1撳/次，1次/d，用8～12周；根據血IgE結果判斷伴變態反應者可使用第二代或新型H1抗組胺藥；并輔以0.9%氯化鈉溶液鼻腔沖洗、黏膜溶液促排劑，平素避免過敏原等治療。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料符合正態分布以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗。影響CRS預后的相關危險因素采用Logistic回歸分析。采用ROC曲線分析評價鼻竇灌洗液IgE、sIgA對CRS臨床轉歸的意義。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 鼻竇灌洗液IgE、sIgA檢測情況比較 鼻竇灌洗液IgE觀察組較對照組高，鼻竇灌洗液sIgA觀察組較對照組低，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。觀察組治療后較治療前鼻竇灌洗液IgE降低、sIgA升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；其中病情未完全控制組與病情完全控制組比較，治療前鼻竇灌洗液IgE差異有統計學意義（P＜0.05），鼻竇灌洗液sIgA差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后病情未完全控制組與病情完全控制組比較，鼻竇灌洗液IgE、sIgA差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 觀察組與對照組兒童鼻竇灌洗液IgE、sIgA比較（±s）

表1 觀察組與對照組兒童鼻竇灌洗液IgE、sIgA比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05

鼻竇灌洗液SIgA（μg/mL）觀察組 61 34/27 5.81±2.07 97.38±42.98* 24.09±4.55*對照組 18 10/8 5.77±1.83 21.64±16.93 39.95±3.86組別 n 男/女（n）年齡（歲）鼻竇灌洗液IgE（IU/mL）

表2 病情完全控制與未完全控制兒童鼻竇灌洗液IgE、sIgA比較（±s）

表2 病情完全控制與未完全控制兒童鼻竇灌洗液IgE、sIgA比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與未完全控制組比較，#P＜0.05

組別 n 鼻竇灌洗液IgE（IU/mL）鼻竇灌洗液SIgA（μg/mL）治療前 61 101.18±39.90 23.55±3.86 完全控制 43 86.32±26.78# 24.33±3.25 未完全控制 18 135.39±45.19 21.75±4.69治療后 61 32.26±22.36* 28.63±4.60* 完全控制 43 24.16±14.72# 30.25±3.29# 未完全控制 18 51.20±26.11 24.91±5.18

2.2 影響病情轉歸的相關因素分析 將病情完全控制組與未完全控制組鼻竇灌洗液及血液相關免疫指標進行相關比較，結果未完全控制組較完全控制組鼻竇灌洗液IgE、血IgE偏高，鼻竇灌洗液sIgA偏低，組間差異均有統計學意義（P＜0.05），見表3。病情未完全控制因素的Logistic回歸分析，提示鼻竇灌洗液IgE為影響CRS治療預后的獨立危險因素（OR=1.04，P=0.01），見表4。

表3 兩組鼻竇灌洗液及血液相關免疫指標比較（±s）

表3 兩組鼻竇灌洗液及血液相關免疫指標比較（±s）

項目 完全控制組 未完全控制組 t/χ2值 P值男/女（n） 23/20 10/8 0.42 0.98年齡（歲） 5.41±1.67 6.21±2.54 1.48 0.14鼻IgE（IU/mL） 86.32±26.78 135.39±45.19 3.19 0.01鼻sIgA（ug/mL） 24.33±3.25 21.75±4.79 -1.83 0.08血IgAi（g/L） 1.23±0.74 1.18±0.73 -0.19 0.85血IgE（IU/mL） 78.76±75.84 605.6±101.97 2.56 0.02血IgM（g/L） 1.23±0.37 1.41±0.64 0.82 0.43血IgG（g/L） 9.22±2.57 10.25±2.29 1.09 0.28 CD3（%） 64.66±15.56 67.91±8.32 0.62 0.54 CD19（%） 17.72±4.52 19.04±6.51 0.67 0.51 NK（%） 10.41±5.00 10.1±7.39 -0.14 0.89 CD4（%） 50.08±70.36 34.21±6.16 -0.71 0.49 CD8（%） 24.51±8.22 27.41±6.58 0.98 0.33

表4 病情未完全控制影響因素的Logistic回歸分析

2.3 采用ROC曲線評價鼻竇灌洗液sIgA、IgE判斷CRS患兒治療預后的價值 結果顯示，鼻竇灌洗液IgE曲線下面積0.835，標準誤差0.088，P=0.003，對判斷預后有價值；鼻竇灌洗液sIgA的曲線下面積為0.674，標準誤差為0.104，P=0.117，對判斷預后無明顯價值；進一步分析鼻竇灌洗液IgE判斷病情可完全控制的敏感度為80.0%，特異度為82.6%，約登指數為0.626，相對應的鼻竇灌洗液IgE臨界值：105.26 IU/mL。見圖1。

圖1 鼻竇灌洗液IgE、sIgA診斷CRS的ROC曲線

3 討論

兒童的機體功能與免疫功能無法及時適應生活方式和生活環境的變化，導致CRS表現出患病率增高、病程長、難治愈的特點［3-4］。研究表明，由于該疾病影響因素較多，治療效果有效率差異可達36.00%～90.32%不等［5-7］，而兒童生理發育具有特殊性，其病因、病理生理、致病因素、診斷及治療方法均較成人有一定的獨特性［8-9］，故采取科學性、規范性的個性化綜合治療對患兒的健康成長至關重要。

個性化治療的依據為發病機制，而CRS疾病機制復雜，既往研究均已證實變態反應是小兒慢性鼻-鼻竇炎發病的重要因素，在CRS發病過程中的作用可占22%～80%，遠遠超過成人［5］。前期研究［10］中發現變態反應是CRS發病過程的影響因素之一，但對疾病嚴重程度無影響。在本次研究中亦發現，血IgE及血過敏原與兒童CRS治療轉歸有一定相關性，但非主導因素；而在鼻竇灌洗液免疫指標的研究中發現鼻竇灌洗液IgE是影響CRS兒童治療后病情是否完全控制的獨立危險因素（OR=1.04，P=0.01）。以上結果提示變態反應性因素參與了CRS的發病機制，且局部的免疫指標更能代表機體的即時炎癥狀態，鼻竇灌洗液IgE比總血清IgE 更具有臨床診斷和治療價值。有研究發現［11］鼻黏膜局部組織中的sIgE在血清IgE水平正常的情況下可提示存在局部變應性鼻炎，能準確地反映鼻黏膜的致敏狀態，且兒童中發病率占慢性鼻炎的36%。有研究發現，47.0%～62.5%的非變應性鼻炎或特發性鼻炎患者實際上是局部變應性鼻炎，通過抗變態反應可改善CRS的總體療效［12］。故局部變態反應狀態可能為慢性鼻竇炎兒童致病及難治性的原因之一，鼻竇灌洗液IgE較血清sIgE出現快、含量高，能早期、準確反映鼻黏膜炎癥的性質［13-14］，對兒童CRS的評估病情及選擇治療方案具有一定價值。

筆者團隊通過Logistic回歸分析發現，局部IgE升高為CRS預后相關的獨立危險因素，說明局部變應反應對疾病嚴重程度存在影響。研究中進一步根據檢測的鼻竇灌洗液IgE水平進行ROC曲線分析，發現其曲線下面積為0.835，標準誤差為0.088，P=0.003，敏感度為80.0%，特異度為82.6%，約登指數為0.626，對判斷預后有價值，影響預后的鼻竇灌洗液IgE臨界值為105.26 IU/mL。研究過程中發現部分鼻竇灌洗液IgE高于臨界值的患者中血IgE正常范圍，對于這部分人群進行強化局部抗過敏治療，可能有效改善治療完全控制率，及早緩解癥狀體征。故根據血IgE等結果判斷變態反應性因素有一定局限性，鼻竇灌洗液IgE更能準確反應慢性鼻-鼻竇炎的變態反應狀態，指導科學個性化的治療。

分泌型IgA（sIgA）是上呼吸道黏膜表面抗感染、抗過敏的第一道免疫防御屏障。故筆者團隊對鼻竇灌洗液sIgA也進行了研究。研究發現CRS患兒鼻竇灌洗液sIgA水平明顯低于健康兒童，說明CRS兒童黏膜免疫功能低于健康兒童，sIgA水平的高低與局部免疫能力相關及兒童CRS發病相關，但研究也提示sIgA水平并不是影響CRS治療的轉歸的決定因素。

綜上所述，筆者團隊發現鼻竇灌洗液IgE、sIgA與兒童CRS發生及預后具有一定的相關性，尤其鼻竇灌洗液IgE為獨立危險因素，能有效評估疾病預后發展。兒童慢性鼻-鼻竇炎的綜合性治療涉及局部護理、抗炎、抗感染等多方位措施，所以擬定合理的個體化的治療方案理念越來越重要，而局部免疫狀態與兒童CRS之間的研究對于指導、規范治療，提高治愈率，減少不良反應顯得尤為重要。本研究僅僅檢測鼻竇灌洗液總IgE，進一步研究可以行鼻竇灌洗液特異性變應原檢測，以提供特異性免疫治療的依據，并可將根據鼻竇灌洗液IgE臨界值進行臨床分類治療，以期得到更高的疾病治愈率。