妊娠期肝內膽汁淤積癥產婦與新生兒高膽紅素血癥的關系

張海燕 胡逸君 張菁

妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠期常見并發癥之一，其臨床癥狀主要為黃疸、皮膚瘙癢、血清膽汁酸水平升高等，部分患者還可伴有脂質代謝異常［1］。研究顯示，ICP患者由于肝功能異常，影響血液動力學，加上激素水平、環境等因素的共同作用下，患者發生早產、胎兒宮內窘迫等不良妊娠結局風險上升，且患者分娩的新生兒易存在膽紅素水平增高現象［2-3］。近年來，新生兒高膽紅素血癥患病率逐年增加，進一步發展可導致新生兒膽紅素腦病發生，甚至死亡，嚴重威脅患兒生命健康［4］。臨床關于ICP對妊娠結局的影響研究較多，而ICP產婦總膽汁酸（total bile acid，TBA）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）水平對新生兒高膽紅素血癥的影響臨床尚缺乏相關報道。故本文就ICP產婦TBA、TBIL、DBIL水平與新生兒高膽紅素血癥相關性展開研究，旨在為早期防治新生兒高膽紅素血癥提供理論參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年3月至2021年10月在本院就診的100例ICP產婦為研究對象，進行回顧性分析。（1）納入標準：ICP產婦符合《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南》的診斷標準［5］：①妊娠期血清TBA≥10 μmo1/L，伴有皮膚瘙癢，可伴有肝功能改變，膽紅素水平上升，于分娩后癥狀基本消失，各實驗室指標恢復正常；②年齡≥18歲；③臨床資料完整。（2）排除標準：①合并脂肪肝、肝炎、肝膽石癥等消化系統疾病；②合并皮膚炎癥、過敏反應等其他疾病引起的皮膚瘙癢；③妊娠前存在心、肺、腎及血液系統等嚴重原發性疾病；④分娩后黃疸、皮膚瘙癢及肝功能等異常情況未好轉；⑤多胎妊娠；⑥合并妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等其他妊娠期并發癥；⑦新生兒轉院者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 檢測方法 （1）肝功能指標檢測：采用美國雅培公司生產的Ci82000型自動生化分析儀，檢測血清TBA、DBIL及TBIL水平試劑盒均購自北京盈東生物技術有限公司。（2）新生兒黃疸檢測：所有新生兒由經皮黃疸儀監測黃疸，每次均在相同時間、光線和溫度條件下進行測定，取新生兒額部、面部、胸部處為測定點，1次/d。新生兒高膽紅素血癥診斷標準，參考相關資料2014年《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》［6］：出生后24 h內出現黃疸；血清TBIL達到相應日齡及危險因素下的干預標準；血清T B I L每日上升超過8 5 μmo1/L；經皮測膽紅素值＞12.9 mg/dL；黃疸持續時間足月兒2周以上，早產兒4周以上；血清結合膽紅素＞34 μmo1/L。

1.3 觀察指標 比較兩組ICP產婦的一般資料及血清指標。多因素Logistic回歸性分析ICP產婦分娩后新生兒發生高膽紅素血癥的危險因素。分析ICP產婦TBA、TBIL、DBIL水平與新生兒高膽紅素血癥的相關性。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件。計量資料符合正態分布以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗；多因素分析采取非條件Logistic逐步回歸分析；相關性分析采用Pearson相關分析；采用ROC曲線評價ICP產婦TBA、TBIL、DBIL水平對新生兒高膽紅素血癥的預測價值，并確定上述檢測指標的最佳截斷值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ICP產婦分娩后新生兒發生高膽紅素血癥的單因素分析 兩組產婦的年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、孕次、產次、分娩孕周比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；新生兒高膽紅素血癥組剖宮產占比及產婦TBA、TBIL、DBIL水平顯著高于無高膽紅素血癥組（P＜0.05）。見表1。

表1 ICP產婦分娩后新生兒發生高膽紅素血癥的單因素分析［n（%），±s］

表1 ICP產婦分娩后新生兒發生高膽紅素血癥的單因素分析［n（%），±s］

單因素 高膽紅素血癥組（n=45）無高膽紅素血癥組（n=55） χ2/t值 P值產婦年齡（歲） 31.24±8.25 30.83±8.67 0.240 0.811產婦BMI（kg/m2） 22.93±2.57 23.58±2.43 1.297 0.198孕次（次） 2.56±1.03 2.48±1.06 0.380 0.705產次（次） 1.76±0.69 1.67±0.68 0.654 0.515分娩孕周（周） 37.86±2.06 38.07±1.82 0.541 0.590分娩方式（n）剖宮產 35（77.78） 22（40.00） 14.411 ＜0.001自然分娩 10（22.22） 33（60.00）產婦TBA（μmol/L） 25.43±4.54 3.65±1.08 34.443 ＜0.001產婦TBIL（μmol/L） 24.68±7.16 12.58±6.46 8.874 ＜0.001產婦DBIL（μmol/L） 14.34±5.84 11.06±4.03 3.313 ＜0.001

2.2 ICP產婦TBA、TBIL、DBIL水平對新生兒高膽紅素血癥的預測價值 經ROC曲線處理，結果顯示ICP產婦TBA、TBIL、DBIL水平對新生兒高膽紅素血癥均有一定預測價值，TBA曲線下面積為0.815；TBIL曲線下面積為0.768；DBIL曲線下面積為0.795。見圖1～3。

圖1 TBA預測新生兒高膽紅素血癥的ROC圖

圖2 TBIL預測新生兒高膽紅素血癥的ROC圖

圖3 DBIL預測新生兒高膽紅素血癥的ROC圖

2.3 ICP產婦分娩后新生兒發生高膽紅素血癥的多因素Logistic回歸性分析 根據ROC分析得出的最佳截斷值對單因素分析中有差異的項目進行賦值，見表2；多因素分析結果顯示剖宮產、產婦TBA≥14.54 μmol/L、TBIL≥18.63 μmol/L、DBIL≥12.70 μmol/L是ICP產婦分娩后新生兒發生高膽紅素血癥的危險因素（P＜0.05），見表3。

表2 量化賦值表

表3 ICP產婦分娩后新生兒發生高膽紅素血癥的多因素Logistic回歸性分析

2.4 ICP產婦TBA、TBIL、DBIL水平與新生兒高膽紅素血癥的相關性 Pearson相關性分析結果顯示，新生兒高膽紅素血癥發生與ICP產婦TBA、TBIL、DBIL水平呈正相關（P＜0.05），見表4。

表4 ICP產婦TBA、TBIL、DBIL水平與新生兒高膽紅素血癥的相關性

3 討論

近年來，新生兒高膽紅素血癥已成為影響患兒健康的首要疾病，血清膽紅素水平過高沉積于體內，存在毒性作用，可損害中樞神經系統，還可對患兒心、肺、腎及血液系統等產生不同程度損傷［7］。ICP為一種在妊娠晚期出現，并有復發傾向的妊娠并發癥，研究顯示，其對圍產結局的影響大于對母體的影響，產婦發生ICP時血清高膽汁酸水平打亂了產婦與胎兒間的膽酸平衡，可影響胎盤功能，甚至導致胎兒器官功能損害［8-9］。而ICP與新生兒高膽紅素血癥相關性臨床報道較少，故本文就此展開相關研究。

本研究顯示，新生兒高膽紅素血癥組剖宮產占比及產婦TBA、TBIL、DBIL水平顯著高于無高膽紅素血癥組，提示剖宮產及ICP產婦膽汁酸、膽紅素水平升高可能增加新生兒發生高膽紅素血癥的風險。曹莉莉等［10］研究顯示，ICP產婦膽汁酸水平明顯升高，部分母體內膽汁酸可經胎盤反向運輸給胎兒，而膽汁酸長期積聚，形成膽鹽，聚集在胎盤血竇間隙，可導致胎兒向母體轉運膽汁酸功能受阻，胎兒體內膽汁酸水平增加。膽紅素主要由肝臟代謝衰老的紅細胞而產生，研究顯示，ICP時膽紅素經肝細胞處理及處理后從膽道的排泄發生障礙，血清總膽紅素水平升高，而母體內過量的膽紅素可轉運至胎兒體內，出生后的新生兒體內仍有較高濃度的膽紅素，促使新生兒高膽紅素血癥發生風險顯著增加［11］。因此，ICP產婦TBA、TBIL、DBIL高水平致使分娩的新生兒早期高膽紅素血癥發病率升高。本研究中，剖宮產率較高和剖宮產導致新生兒發生高膽紅素血癥的風險增加可能與這幾個因素相關：①ICP產婦剖宮產指征放寬增加了剖宮產率；②剖宮產時應用的麻醉藥物可降低胎兒腸蠕動，引起腸肝膽素增多；③剖宮產在一定程度上限制了胎兒呼吸通道的建立，血液中大量紅細胞沉積，導致紅細胞被破壞；④剖宮產的產后疼痛對母乳喂養產生了一定影響，人工喂養則會增加新生兒的腸胃負荷，膽紅素排入受限，從而導致膽紅素增多［12-15］。

為 探 討ICP產 婦TBA、TBIL、DBIL與 新 生兒高膽紅素血癥的關系，本研究進行了多因素Logistic回歸性分析和相關性分析，證實剖宮產、產 婦TBA≥14.54 μmol/L、TBIL≥18.63 μmol/L、DBIL≥12.70 μmol/L是ICP產婦分娩后新生兒發生高膽紅素血癥的危險因素，新生兒高膽紅素血癥發生與ICP產婦TBA、TBIL、DBIL水平呈正相關，說明ICP產婦TBA、TBIL、DBIL水平越高，新生兒發生高膽紅素血癥風險越高。另外，本研究也存在不足之處，在采取多因素Logistic回歸性分析時僅通過中位值確定TBA、TBIL、DBIL等指標的界定值，缺少佐證依據，后續可進一步詳細探究。

綜上所述，ICP產婦TBA、TBIL、DBIL水平與新生兒高膽紅素血癥發生顯著相關，臨床應引起足夠重視，妊娠期間應積極改善產婦TBA、TBIL、DBIL水平，以降低新生兒高膽紅素血癥發生風險。