肥胖低通氣綜合征患者嗜睡與血清瘦素水平的關(guān)系及氣道持續(xù)正壓通氣治療效果分析

鄭艷文 鄔海燕 朱旭 胡立紅 林麗 陸曉玲

成人肥胖低通氣綜合征（obesity hypoventilation syndrome，OHS）為排除其他因素的低通氣，伴有肥胖和清醒時(shí)的CO2潴留（PaCO2≥45 mmHg）［1］，病死率較高，不同于阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS），白天及清醒時(shí)的低氧血癥和CO2潴留更嚴(yán)重，據(jù)統(tǒng)計(jì)OSAHS患者中有1/6為OHS［2］，缺氧、CO2潴留抑制呼吸中樞等因素導(dǎo)致日間嗜睡等臨床癥狀，但具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。研究指出，人體內(nèi)瘦素水平與肥胖直接關(guān)聯(lián)［3］，對(duì)呼吸、睡眠亦有影響［4］，但OHS患者瘦素水平與日間嗜睡癥狀的關(guān)系尚不明確。氣道持續(xù)正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）是OHS的基本治療手段，可以改善患者睡眠、生活質(zhì)量及日間嗜睡癥狀，延長(zhǎng)生存期［5］，但治療機(jī)制尚不明確。該研究通過比較OHS、OSAHS及單純肥胖患者的病情程度、瘦素水平及嗜睡情況，探討OHS患者瘦素水平與嗜睡的相關(guān)性以及CPAP治療OHS的作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年9月至2019年9月在杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院確診的OHS患者28例作為OHS組，OSAHS伴肥胖患者32例作為肥胖OSAHS組，OSAHS不伴肥胖患者30例作為非肥胖OSAHS組，單純肥胖無(wú)OSA患者20例作為單純肥胖組。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～79歲，均為首診，未進(jìn)行OHS、OSAHS相關(guān)的手術(shù)和呼吸機(jī)治療；②經(jīng)肺部CT、X線片檢查排除結(jié)構(gòu)性肺疾病，常規(guī)肺功能檢查第1秒用力呼氣量占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%預(yù)計(jì)值）≥70%；③符合OSAHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)為BMI≥28 kg/m2。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有失眠、阿爾茨海默病、焦慮、抑郁等神經(jīng)和精神系統(tǒng)疾病，以及3個(gè)月內(nèi)服用過影響精神和神經(jīng)系統(tǒng)藥物的患者；②合并嚴(yán)重心腦血管疾病，或其他臟器嚴(yán)重疾病；③患有膈肌功能障礙及神經(jīng)肌肉疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（尤其是腦干病變）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法 （1）多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（polysomnography，PSG）：采用全數(shù)字多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（Embla N7000，美國(guó)安波瀾公司），監(jiān)測(cè)前24 h禁服酒精、茶、咖啡因、鎮(zhèn)靜劑或催眠藥，監(jiān)測(cè)記錄時(shí)間均＞7 h，分析睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）、最低血氧飽和度（SaO2）等參數(shù)。（2）嗜睡評(píng)估：在患者PSG監(jiān)測(cè)前進(jìn)行，由專業(yè)醫(yī)師在安靜的單獨(dú)房間內(nèi)完成Epworth嗜睡量表評(píng)分（ESS），共8個(gè)條目，總分24分。ESS評(píng)分＞10分則被認(rèn)為存在日間嗜睡［6］。（3）血?dú)夥治觯夯颊呷∽唬谇逍选察o狀態(tài)以及呼吸室內(nèi)空氣情況下采集橈動(dòng)脈血，經(jīng)自動(dòng)血?dú)夥治鰞x（ABL330，丹麥雷度公司）測(cè)得動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血CO2分壓（PaCO2）及pH值。（4）血清瘦素水平測(cè)定：在患者PSG結(jié)束后早晨起床清醒5 min內(nèi)抽取肘靜脈血5 mL，加入EDTA抗凝，靜置30 min，在2～8 ℃ 環(huán)境中以3,000 r/min離心15 min，取上清置于-20 ℃冰箱中保存，采用化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法測(cè)定血清瘦素水平，試劑盒由上海康朗生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。（5）CPAP壓力滴定與治療：OHS組患者多數(shù)選擇家庭CPAP治療，在本睡眠中心進(jìn)行呼吸機(jī)治療的教育、面罩佩戴方法學(xué)習(xí)，連續(xù)2夜使用自動(dòng)持續(xù)氣道正壓呼吸機(jī)（REMstar Auto-CPAP，飛利浦偉康）壓力滴定與治療，家庭無(wú)創(chuàng)治療6個(gè)月后復(fù)測(cè)以上指標(biāo)及ESS評(píng)分。

1.3 觀察指標(biāo) （1）各組的臨床資料：包括患者的性別、年齡、受教育年限、BMI、AHI、最低SaO2、PaO2、PaCO2、HCO3-、瘦素水平、ESS評(píng)分、ESS評(píng)分＞10分占比。（2）OHS組患者的瘦素水平與ESS評(píng)分、BMI、AHI、PaCO2、PaO2的相關(guān)性。（3）OHS組患者CPAP治療前后的PaO2、PaCO2、瘦素水平、ESS評(píng)分與ESS評(píng)分＞10分占比的變化。見表1。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析或LSD檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)分析采用Pearson直線相關(guān)性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組的臨床資料比較 單純肥胖組、肥胖OSAHS組及OHS組患者的BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但均高于非肥胖OSAHS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。肥胖OSAHS組、OHS組及非肥胖OSAHS組的AHI、最低SaO2組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但均高于單純肥胖組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。OHS組的PaO2、PaCO2、HCO3-、瘦素水平、ESS、ESS評(píng)分＞10分占比與其余三組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。肥胖OSAHS組、非肥胖OSAHS組的PaO2、瘦素水平、ESS與單純肥胖組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。OHS組中嗜睡明顯患者（ESS評(píng)分＞10分）與嗜睡不明顯患者（ESS≤10分）的瘦素水平分別為（18.89±3.52）μg/L、（13.12±3.81）μg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 各組的臨床資料比較

2.2 OHS組患者瘦素水平、嗜睡情況與疾病程度反映指標(biāo)之間的關(guān)系 OHS患者的瘦素水平、ESS評(píng)分均與BMI、AHI、PaCO2呈明顯正相關(guān)（P＜0.01），與PaO2呈明顯負(fù)相關(guān)（P＜0.01），見表2。OHS患者的瘦素水平與ESS評(píng)分呈明顯正相關(guān)（P＜0.01），見圖1。

圖1 OHS組患者的血清瘦素與日間嗜睡癥狀相關(guān)性分析

表 2 OHS組患者瘦素水平、嗜睡情況與疾病程度反映指標(biāo)之間的關(guān)系

2.3 OHS組患者CPAP治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化 經(jīng)CPAP治療后，OHS患者的PaO2、PaCO2、瘦素水平、ESS評(píng)分以及ESS評(píng)分＞10分占比均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

表 3 OHS組患者CPAP治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化（n=28）

3 討論

有研究統(tǒng)計(jì)，行減肥手術(shù)患者中伴有OHS者已超過2/3［7］，多因肥胖、睡眠呼吸障礙等因素導(dǎo)致低通氣及二氧化碳潴留，引起日間嗜睡癥狀［8］。睡眠呼吸疾病中肥胖與日間嗜睡密切相關(guān)，一方面肥胖可使肺部順應(yīng)性降低，通氣血流比值失衡最終導(dǎo)致低氧血癥，睡眠片段化和淺睡眠比例增加引起嗜睡癥狀；另一方面肥胖患者內(nèi)環(huán)境代謝紊亂的能量失衡可導(dǎo)致嗜睡［9］。本研究依據(jù)ESS評(píng)分評(píng)估患者日間嗜睡情況，發(fā)現(xiàn)在BMI無(wú)差異情況下，OHS患者的日間嗜睡評(píng)分均高于OSAHS患者及單純肥胖患者，而且ESS評(píng)分＞10分的占比也明顯高于其他組；同時(shí)在AHI無(wú)差異情況下，OHS組的動(dòng)脈血?dú)馀cOSAHS組比較，存在更明顯的低氧血癥、二氧化碳潴留及HCO3-升高，而且患者日間嗜睡與BMI、AHI、PaCO2、PaO2均呈明顯相關(guān)性。由此可見，除肥胖之外，嗜睡可能與OHS患者更嚴(yán)重的低氧血癥、二氧化碳潴留依據(jù)HCO3-升高抑制中樞神經(jīng)相關(guān)。國(guó)外學(xué)者認(rèn)為，可以依據(jù)PaCO2劃分OHS疾病嚴(yán)重程度，還發(fā)現(xiàn)PaCO2與嗜睡明顯相關(guān)［10］，說明OHS患者隨著病情加重會(huì)表現(xiàn)出更明顯嗜睡癥狀。

瘦素是由ob基因（位于人類染色體7q32）編碼的一種167個(gè)氨基酸組成的分泌型蛋白質(zhì)，有多種受體主要分布在中樞化學(xué)感受器及頸動(dòng)脈體球細(xì)胞上。已有研究證明，瘦素可易化中樞及外周呼吸化學(xué)感受性反射作用，在快動(dòng)眼睡眠期瘦素通過影響潮氣量和增加呼吸頻率來(lái)增加肺通氣，也可通過海馬的功能而影響認(rèn)知功能和精神狀態(tài)［11］，有改善嗜睡及呼吸功能的作用。本研究結(jié)果顯示，OHS患者的瘦素水平明顯高于同等肥胖程度OSAHS患者及單純肥胖患者，而且血清瘦素水平與疾病嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，還發(fā)現(xiàn)OHS嗜睡患者（ESS評(píng)分＞10分）具有更高的瘦素水平，這與高瘦素水平減輕嗜睡癥狀自相矛盾。但有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖伴睡眠呼吸障礙患者體內(nèi)的血清瘦素水平明顯高于非肥胖者，但生物學(xué)效應(yīng)降低［12］，即為瘦素抵抗現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為血漿瘦素水平升高而腦脊液中瘦素水平相應(yīng)降低，腦脊液/血漿瘦素水平比隨著體質(zhì)指數(shù)上升而降低。因此，OHS患者日間嗜睡更嚴(yán)重，而血清瘦素水平明顯升高，可能是由于隨著病情加重而瘦素抵抗更顯著導(dǎo)致，說明OHS嗜睡癥狀與高血清瘦素水平引起的瘦素抵抗有關(guān)，本研究亦發(fā)現(xiàn)瘦素水平與嗜睡量表ESS評(píng)分呈明顯正相關(guān)。

CPAP是OHS的主要治療手段，對(duì)OHS及OSAHS患者的治療效果與雙水平無(wú)創(chuàng)通氣等無(wú)差異［13］。本研究給予OHS患者6個(gè)月夜間睡眠時(shí)CPAP治療，發(fā)現(xiàn)患者日間嗜睡癥狀、低氧血癥、二氧化碳潴留現(xiàn)象均明顯改善，同時(shí)CPAP治療在控制了患者BMI及血清瘦素水平后，明顯降低了嗜睡患者比例。由此可見，CPAP是OHS的有效治療方式，通過改善低氧血癥及二氧化碳潴留，減輕中樞神經(jīng)抑制而緩解患者嗜睡癥狀，另外瘦素水平或瘦素抵抗的改善可能是其治療機(jī)制之一。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于CPAP對(duì)瘦素水平影響的研究較少，有學(xué)者認(rèn)為CPAP的治療機(jī)制與減低患者BMI有關(guān)［14］，也有研究指出男性患者長(zhǎng)期CPAP治療后瘦素水平下降不明顯，而女性患者治療后瘦素水平會(huì)升高，而這些變化均與BMI無(wú)關(guān)，可能與雌激素水平變化影響瘦素抵抗相關(guān)［15］，說明CPAP對(duì)瘦素的影響可能是改善瘦素抵抗，而不是單純對(duì)血清瘦素水平的影響。本研究發(fā)現(xiàn)，OHS患者經(jīng)CPAP治療后其瘦素水平明顯下降，可能與CPAP治療時(shí)間過短有關(guān)，CPAP短期治療的效果可能為降低血清瘦素水平，而長(zhǎng)期治療效果為改善瘦素抵抗后的血清瘦素水平升高，可見CPAP對(duì)瘦素的影響是一個(gè)復(fù)雜過程，仍需進(jìn)一步探討。

綜上所述，OHS患者的嗜睡癥狀及血清瘦素水平會(huì)隨著病情加重而發(fā)生明顯變化，且兩者之間存在相關(guān)性，CPAP治療可以糾正OHS患者的低氧血癥及二氧化碳潴留，改善嗜睡癥狀，作用機(jī)制可能與血清瘦素變化或瘦素抵抗糾正有關(guān)。