肥胖2型糖尿病患者應(yīng)用利拉魯肽與達格列凈聯(lián)合治療的前瞻性研究

薛敏

江蘇省靖江市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇靖江 214500

2型糖尿病是最常見的糖尿病類型，好發(fā)于成年人，是因多種病因?qū)е麦w內(nèi)胰島素分泌不足、機體不能有效利用胰島素，使血糖水平呈持續(xù)升高的狀態(tài)，嚴重者可誘導(dǎo)機體發(fā)生大血管、微血管、神經(jīng)病變，進而可危及到心臟、腎臟等器官功能。臨床多采用糖尿病教育、飲食運動干預(yù)、降血糖藥物等治療，其中利拉魯肽作為一種人胰高糖素樣肽-1(human ghcagom-like peptide-1,GLP-1)類似物，GLP-1受體為天然GLP-1的靶點，GLP-1是一種內(nèi)源性腸促胰島素激素，能夠促進胰腺β細胞葡萄糖濃度依賴性地分泌胰島素，減輕患者臨床癥狀，但單獨使用效果不明顯[1]。鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium-glucose-linked cotransporter-2,SGLT-2)抑制劑達格列凈的作用是：以非胰島素依賴方式，抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，從而起到降低機體血糖的作用[2]。故而，本研究主要納入2020年1—12月江蘇省靖江市人民醫(yī)院收治的86例肥胖2型糖尿病患者，探討其應(yīng)用利拉魯肽聯(lián)合達格列凈的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的86例肥胖2型糖尿病患者為研究對象，按照隨機數(shù)表法分為對照組43例，觀察組43例。對照組男22例，女21例；病程1～4年，平均（3.89±0.09）年；年齡35～70歲，平均（49.73±4.18）歲；體質(zhì)指數(shù)28.4～34.6 kg/m2。觀察組男20例，女23例；病程1～5年，平均（3.91±0.10）年；年齡35～72歲，平均（49.76±4.21）歲；體質(zhì)指數(shù)28.3～34.9 kg/m2。兩組患者的一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。靖江市人民醫(yī)院的醫(yī)學(xué)倫理委員會在對該次研究進行嚴格審核后，給予批準。所選患者及其家屬對本研究內(nèi)容均了解，并自愿簽署相關(guān)知情文件。

1.2 診斷標準

依照《中國成人2型糖尿病預(yù)防的專家共識》[3]中的診斷標準。

1.3 納入與排除標準

納入標準：無惡性腫瘤者；符合上述診斷標準，且經(jīng)過臨床癥狀及相關(guān)檢查確診者；提供臨床資料完整準確者等。排除標準：合并甲狀腺髓樣癌既往史及多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征Ⅱ型、胰腺炎病史者；合并心房顫動者；合并嚴重自身免疫系統(tǒng)疾病者；合并胰島素過敏體質(zhì)者；合并凝血功能異常者等。

1.4 方法

對照組與觀察組患者均在進行治療前給予飲食、運動干預(yù)、糖尿病教育宣教、口服降血糖藥物等治療。對照組采用利拉魯肽（國藥準字J20160037，規(guī)格：3 mL∶18 mg）皮下肌注，劑量從0.6 mg/d開始，后期根據(jù)患者自身情況逐漸加至1.8 mg/d，1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用達格列凈（國藥準字J20170040，規(guī)格：10 mg/片），早餐前進行口服治療1次/d，10 mg/次。3個月為兩組治療周期。

1.5 觀察指標

①參照《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[4]的療效標準評價并對比兩組患者治療后的臨床療效，痊愈：臨床癥狀完全改善，各項指標均達到正常值；顯效：患者血糖及血壓檢查結(jié)果均恢復(fù)正常且所有臨床癥狀均得到明顯緩解；有效：患者的癥狀有所減輕，血紅蛋白（＜6.2%）；無效：治療后臨床癥狀無改善，甚至更加嚴重。臨床總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。②對照組與觀察組患者治療前后糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)水平比較：采集兩組患者的空腹靜脈血約6 mL，自行凝固后，其中2 mL，以3 000 r/min進行離心，離心后7 min取上清，用全自動分析儀檢測兩組血清FPG、FINS、HbAlc水平。③比較兩組患者治療前后血脂水平：取②中的2 mL靜脈血，血清制備方式同②，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油（triglyceride,TG）、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平。④比較兩組患者治療前后的胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)、胰島素細胞功能指數(shù)（homeostasis model assessment-,HOMA-β），其中HOMAIR的 計 算 公 式 為：HOMA-IR=FPG×FINS/22.5；HOMA-β的 計 算 公 式 為：HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）。

1.6 統(tǒng)計方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和百分率（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后兩組臨床療效比較

觀察組治療后的臨床總有效率（81.40%）相比于對照組治療后的臨床總有效率（69.77%）更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 治療后兩組患者臨床療效比較［n（%）］

2.2 治療前后兩組血清FPG、FINS、HbA1c水平比較

與治療前的血清FPG、FINS、HbA1c檢測水平相比，治療后，兩組降低，且觀察組水平比對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后兩組患者血清FPG、FINS、HbAlc水平比較(±s)

表2 治療前后兩組患者血清FPG、FINS、HbAlc水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05

組別對照組（n=43）觀察組（n=43）t值P值FPG（mmol/L）治療前9.86±1.83 9.82±1.81 0.012 0.919治療后（6.68±1.79）*（5.87±1.68）*2.164 0.033 FINS（mmol/L）治療前9.72±1.36 9.69±1.35 0.103＞0.918治療后（8.72±1.28）*（6.73±1.24）*7.322＜0.001 HbA1c（%）治療前8.72±1.69 8.68±1.65 0.111 0.912治療后（6.73±1.59）*（5.15±1.24）*4.146＜0.001

2.3 治療前后兩組血脂水平比較

與治療前血清TC、TG、LDL-C、HDL-C檢測水平相比，治療后兩組血清TC、TG、LDL-C水平均降低，且觀察組比對照組更低；兩組患者治療后血清HDL-C水平均升高，觀察組比對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 治療前后兩組患者血脂水平比較［(±s)，mmol/L］

表3 治療前后兩組患者血脂水平比較［(±s)，mmol/L］

注：與治療前比，*P＜0.05

組別對照組（n=43）觀察組（n=43）t值P值TC治療前8.75±1.73 8.69±1.72 0.161 0.872治療后（5.15±1.43）*（4.24±1.29）*3.098 0.003 TG治療前6.73±1.59 6.71±1.87 0.053＜0.001治療后（3.75±0.68）*（2.06±0.33）*14.662＜0.001 LDL-C治療前5.09±1.25 5.07±1.21 0.075 0.940治療后（4.43±1.19）*（3.87±1.09）*0.025 0.025 HDL-C治療前1.17±0.46 1.21±0.52 0.378 0.707治療后（1.56±0.63）*（1.98±0.65）*3.043 0.003

2.4 治療前后兩組HOMA-IR、HOMA-β比較

與治療前HOMA-IR、HOMA-β相比，治療后兩組HOMA-IR均降低，HOMA-β均升高，且觀察組HOMA-IR比對照組低，HOMA-β比對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 治療前后兩組患者HOMA-IR、HOMA-β比較(±s)

表4 治療前后兩組患者HOMA-IR、HOMA-β比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05

組別對照組（n=43）觀察組（n=43）t值P值HOMA-IR治療前3.69±0.11 3.65±0.13 1.540 0.127治療后（2.63±0.32）*（2.11±0.21）*8.909＜0.001 HOMA-β治療前20.55±2.95 20.53±1.93 0.037 0.970治療后（32.75±5.82）*（43.39±2.67）*10.896＜0.001

3 討論

隨著人們生活水平的不斷提高，飲食習(xí)慣也逐漸發(fā)生變化，肥胖2型糖尿病患者長期處于高血糖、高血脂的狀態(tài)，可對機體胰島β細胞造成損傷，增加胰島素抵抗程度，從而降低藥物的治療效果；另外，高血脂可對肝臟造成損傷，阻礙機體的糖脂代謝調(diào)節(jié)。利拉魯肽是一種新型的降糖藥物，可降低血糖，減少內(nèi)臟脂肪的沉積，延緩動脈粥樣硬化，但利拉魯肽需要皮下注射，價格較為昂貴，臨床上部分患者無法堅持用藥[5]。

肥胖2型糖尿病患者的發(fā)病原因多是由于機體常處于高血糖狀態(tài)，對體內(nèi)一氧化氫自由基的形成起到抑制作用，從而促進葡萄糖與脂質(zhì)發(fā)生氧化反應(yīng)，并通過抗氧化劑、胰島素協(xié)同發(fā)揮的作用下，從而緩解患者機體脂質(zhì)氧化的癥狀[6]。另外，機體出現(xiàn)代謝性脂異常，可增加患者機體的血管壁沉淀物，嚴重損傷其血管內(nèi)皮功能，從而增厚血管的基底膜，患者并發(fā)癥隨之增加。糖代謝的常用指標為FBG、FINS、HbA1c，可反映脂代謝異常的是TC、TG、LDL-C、HDL-C水平，可逆向轉(zhuǎn)運膽固醇是HDL-C，主要是脂類由外周轉(zhuǎn)運，至機體的肝臟分解代謝，LDL-C是血液內(nèi)轉(zhuǎn)運的一種形式，主要是脂類由肝臟向外轉(zhuǎn)運。利拉魯肽可通過延緩胃腸排空，抑制下丘腦飽食中樞，減少能量攝入，從而起到降糖的效果。達格列凈通過抑制機體近端腎小管葡萄糖的重吸收，可促進葡萄糖從尿液中排出，達格列凈在降低患者血糖水平的同時，還可增強肌肉、肝臟的敏感性，進而控制患者的血糖、胰島素水平，且治療效果顯著[7]。該次研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清HDL-C水平、臨床總有效率比對照組高，血清FINS、HbA1c、FPG、TG、TC、LDL-C比對照組低，說明肥胖2型糖尿病患者應(yīng)用利拉魯肽與達格列凈聯(lián)合治療可改善患者機體糖代謝，整體治療效果顯著，與溫泉等[8]研究結(jié)果一致。

肥胖所帶來的代謝紊亂等損害，主要因內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生更多游離脂肪酸、炎性物質(zhì)等，導(dǎo)致機體的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，隨后平滑肌張力發(fā)生改變，進而造成動脈硬化并發(fā)癥的出現(xiàn)，腹部脂肪的積累會增加糖尿病患者發(fā)生大血管病變并發(fā)癥的概率。肥胖2型糖尿病患者更易發(fā)生糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗，當(dāng)胰島素抵抗加重，可影響患者病情恢復(fù)[9]。達格列凈在發(fā)揮降糖作用的基礎(chǔ)上，刺激胰島素β細胞的增殖、新生，抑制胰島β細胞的凋亡，改善機體糖代謝，糾正機體糖代謝紊亂狀態(tài)，可在一定程度上逆轉(zhuǎn)胰島素功能性損傷的惡性循環(huán)，從而發(fā)揮改善胰島素抵抗的作用[10-11]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組HOMA-IR比對照組低，HOMA-β比對照組高（P＜0.05），說明肥胖2型糖尿病患者應(yīng)用利拉魯肽與達格列凈聯(lián)合治療可改善患者糖脂代謝、胰島素抵抗狀態(tài)，進而促進患者病情恢復(fù)，與張馨允等[12]研究結(jié)果一致。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合達格列凈應(yīng)用于肥胖2型糖尿病患者可調(diào)節(jié)患者機體糖脂代謝，改善其胰島素抵抗狀態(tài)，治療效果顯著，可為肥胖2型糖尿病在治療期間提供臨床參考。