810 nm閾值下微脈沖激光治療糖尿病黃斑水腫的療效：一項Meta分析

胡昕瀅，曹麗，徐學東

江陰市人民醫院眼科，江蘇江陰 214400

糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema,DME）是糖尿病的主要并發癥之一，與視網膜神經上皮層細胞外過多液體滲漏、積聚有關，是導致視力下降的主要原因[1-2]。研究表明，激光治療可使DME患者視力喪失的發生率降低約50%[3]。傳統激光（conventional laser photocoagulation,CLP）是在彌漫性滲漏區域產生激光熱灼傷，可封閉滲漏點，然而臨床上不少并發癥隨之而來。因此，有學者提出了微脈沖激光光凝術，即閾值下的新型激光[4]（subthreshold diode laser micropulse photocoagulation,SDMP），其微秒級的激光脈沖使熱灼傷減至最小，能更好地保護周邊視野及視網膜敏感度[5-6]。目前常選用的SDMP波長有577 nm與810 nm兩種，577 nm SDMP療效有限，而810 nm SDMP由于操作難度大，國內對其臨床應用較少，故其治療DME的療效尚不十分明確。本研究選取了2001年12月—2021年12月20年間國內外810 nm SDMP治療DME的6篇相關文獻為研究對象，探究其作為DME主要治療途徑的可能性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2001年12月—2021年12月臨床診斷為DME的患者，按照隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCTs）分為研究組和對照組，研究組干預措施：810 nm SDMP；對照組干預措施：CLP。觀察結局指標：①最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA），以最小分辨角的對數（logarithmic minimum angle of resolution,logMAR）表示；②黃斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）的變化，用光學相干斷層掃描測量。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①均符合臨床診斷；②研究對象不受年齡、性別、種族的限制；③隨訪時間至少3個月。

排除標準：①研究眼既往接受過治療的患者；②沒有原始數據的非比較研究、摘要、信函、社論和專家的意見和評論；③沒有明確報告患者的預后和參數，并且無法從已發表的結果中提取或計算適當的數據；④僅標題與810 nm SDMP相關，而正文中未提及；⑤重復發表或重復的文章。

1.3 方法

1.3.1 文獻檢索策略通過系統文獻檢索來篩選所有比較810 nm SDMP和CLP治療DME療效的相關研究。計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane、SionMed、ClinicalTrials.gov、萬方和CNKI數據庫，檢索時限為2001年12月—2021年12月。篩選所有中英文文獻。中文檢索詞包括“微脈沖激光”“閾值下”“糖尿病性視網膜病變”“糖尿病黃斑水腫”等。英文檢索詞包括“micropulse”“subthreshold”“diabetic macular edema”“DME”等。手動搜索所有檢索到的文章的參考列表，以擴大搜索范圍。所有文章都使用Endnote X7進行管理。

1.3.2 文獻篩選與數據提取由兩名審核員獨立篩選文獻、提取資料，若出現分歧則由第3位審核員參與協商后確認。對于每個選定的研究，提取了以下數據：第一作者、發表年份、國家、樣本量、平均年齡、隨訪時間、術前BCVA、術前CMT及BCVA，CMT在治療前后的變化等。

1.3.3 納入研究質量評估所有選定的研究均為RCTs。兩名獨立審核員評估了質量，并通過討論解決了差異。每個研究的質量通過使用0～5分的Jadad評分[7]進行評估。得分為3或更高的研究被認為是高質量。

1.4 統計方法

使用Review Manager（5.3；Cochrane Collaboration）軟件進行Meta分析。由于所有結果都是連續性數據，故而采用均值和標準差來計算810 nm SDMP組和CLP組之間的估計均值差（Mean difference，MD），設定置信區間為95%。P＜0.05被認為對整體效果有統計學意義。通過計算I2統計量[8]并執行卡方檢驗（評估P值）來評估異質性，I2值越大意味著異質性的可能性越高，I2值＞50%表示中等到高度的異質性。當未檢測到異質性時采用固定效應模型，提示所有研究之間差異無統計學意義。如存在異質性，則采用隨機效應模型分析，并探討其異質性來源。通過漏斗圖的對稱性來評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

最初共檢索了667篇中英文文獻，篩選了相關文獻的標題和摘要，根據納入標準排除了661篇文獻，最終納入6篇符合條件的文獻[9-14]。文獻篩選流程，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的特征和質量評估

納入6項研究，共計420眼，其中214眼經810 nm SDMP治療，206眼經CLP治療。納入研究分別來自丹麥、英國、意大利、巴西、中國和伊朗[9-14]。810 nmSDMP組和CLP組在年齡、性別、術前BCVA、術前CMT等基線資料均差異無統計學意義（P＞0.05）。Jadad評分用于評估每項研究的質量，所有研究均符合質量標準（3分或更高）。所有納入研究基本情況和質量評價，見表1。

表1 納入研究基本情況和質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 BCVA變化4項研究［9，11-12，14］報道了激光前后患眼BCVA的變化（810 nm SDMP vs CLP），總共237眼，其中120眼接受810 nm SDMP治療，117眼接受CLP治療。納入研究之間不存在組間異質性（P=0.62，I2=0%）。圖2顯示了810 nm SDMP組和CLP組之間BCVA變化的Meta分析結果，結果顯示810 nm SDMP組與CLP組比較，BCVA變化的差異有統計學意義（MD=-0.07，95%CI：-0.12～-0.03，P＜0.05），提示810 nm SDMP對于視力的改善比CLP更加明顯。2.3.2 CMT變化6項研究[9-14]均報道了激光前后患眼CMT的變化，總共420眼，其中214眼接受810 nm SDMP治療，206眼接受CLP治療。納入研究之間未檢測出明顯異質性（P=0.47，I2=0%）。對810 nm SDMP組和CLP組之間CMT變化的Meta分析見圖3所示，圖3表明810 nm SDMP組與CLP組比較，CMT變化的差異有統計學意義（MD=-8.90，95%CI:-17.22～-0.58，P=0.04），提示810 nm SDMP對減輕黃斑水腫的療效比CLP更顯著。

圖2 810 nm SDMP組和CLP組患者治療前后BCVA變化比較的Meta分析

圖3 810 nm SDMP組和CLP組患者治療前后CMT變化比較的Meta分析

2.4 發表偏倚

對可能的發表偏倚繪制漏斗圖，見圖4（a）所示，漏斗圖左下角缺如，考慮納入的研究較少，以及方法學質量不同等原因，提示兩組治療前后BCVA變化的比較存在潛在發表偏倚；圖4（b）顯示漏斗圖呈現對稱性，提示兩組治療前后CMT變化的比較無明顯發表偏倚。

圖4 納入研究發表偏倚漏斗圖

3 討論

目前臨床應用的SDMP有532 nm激光[15]、561 nm激光[16]、577 nm激光[17]及810 nm激光[18]，激光的波長越長，穿透深度越深[19]。810 nm SDMP是一種選擇性地作用于視網膜色素上皮層（retinal pigment epithelium，RPE）的新型激光，對視網膜神經上皮層和脈絡膜的影響最小[20-23]，安全性最高，其可以通過應用僅增加RPE溫度但不超過蛋白質變性閾值所需的最小激光輻照度（每平方米瓦數）來保護視網膜神經上皮層[24-26]，這導致RPE細胞的必要激活，但是熱波只會在低于蛋白質變性閾值的溫度下穿透視網膜神經上皮層，故不會造成額外損傷[27-29]。810 nm SDMP組織穿透能力強，安全性高[30-31]，但是由于其激光斑不可見，臨床醫生操作難度大，存在著治療不足和治療失敗的風險，故810 nmSDMP治療DME的相關研究國內較少報道，因而其臨床療效仍存在爭議[32-34]。

本研究是一項Meta分析，評價了810 nmSDMP相較CLP治療DME的療效。本文納入6項RCTs，共420眼（810 nm SDMP組為214眼，CLP組為206眼）。比較兩者治療前后BCVA變化，4項納入研究之間不存在組間異質性（P=0.62，I2=0%），Meta分析結果顯示810 nm SDMP組與CLP組比較，810 nm SDMP對于視力的改善更加明顯（P＜0.05）。在CMT變化方面比較，6項納入研究之間未檢測出明顯異質性（P=0.47，I2=0%），810 nm SDMP組和CLP組之間CMT變化的Meta分析顯示810 nm SDMP對減輕黃斑水腫的療效比CLP更顯著（MD=-8.90，95%CI:-17.22～-0.58，P=0.04）。本研究結果表明，相比CLP，810 nm SDMP在改善BCVA方面具有更好的療效；對于減輕黃斑水腫，降低CMT，810 nm SDMP治療效果亦優于CLP。這項研究提供了重要的發現，有助于臨床上DME治療方案的選擇。先前Chen等[35]采用Meta分析評估了SDMP對比CLP治療DME的療效差異，發現SDMP在改善BCVA方面的療效優于CLP（MD=-0.10，95%CI:-0.19～-0.01，P=0.03），與本研究的結果一致；然而Chen等亦表明在降低CMT方面，SDMP對比CLP無明顯優勢（MD=-2.49，95%CI:-30.44～25.46，P=0.86），這一方面與本研究結果不一致，考慮是由于先前研究與本研究之間激光波長不同及隨訪時間差異所致。

本研究的局限性：①有兩項研究[10,14]的隨訪時長與其余不同，有可能導致差異和相應的偏倚。因此，結果可能會受到相應影響；②在兩組BCVA變化比較的分析中提示存在發表偏倚，考慮納入的研究較少，以及方法學質量不同；③這項研究僅檢索了英文和中文文獻，英文和中文以外的語言發表的論文可能沒有被包括在內。

綜上所述，本研究認為這項Meta分析的結果是可信的，與CLP相比，810 nm SDMP在改善BCVA，降低CMT方面具有卓越的功效。因此，810 nm SDMP是治療DME的有效方法，將來有可能成為DME的一線治療方法。