GLP-1受體激動劑對糖尿病腎病腎臟保護作用的研究進展

黃亞楠

皖南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽蕪湖241000

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，近些年患病率逐漸升高，已然成為尿毒癥的首位發(fā)病原因。在尿毒癥期患者需要通過血液透析治療來維持生命，這嚴重影響患者的生存質(zhì)量。隨著糖尿病腎病的發(fā)病率提升，同時糖尿病腎病發(fā)病機制復雜，治療困難，所以越來越多的學者關注于糖尿病腎病的防治，希望延緩病情發(fā)展，使患者獲益。目前通過傳統(tǒng)的藥物治療效果有限，因此，探索早期糖尿病腎病的其他治療手段很重要。GLP-1是一類新型降糖藥物，它主要通過刺激胰島素分泌、延緩胃排空、抑制食欲等發(fā)揮良好的降糖作用，此外還可以減輕體質(zhì)量，控制血壓，保護心腎功能。GLP-1受體激動劑對腎臟的益處可能歸因于對心血管危險因素的有利影響，本文將從以下幾個方面進行概述。

1 血糖控制

胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）是一種腸道激素，由腸道L細胞分泌，具有增加進食后胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌的特性，在維持血糖穩(wěn)態(tài)方面起著重要作用，GLP-1受體激動劑通過刺激GLP-1受體，以葡萄糖依賴的方式增加胰島素分泌，抑制胰高血糖素釋放，從而改善患者的血糖，而且與胰島素和胰島素促泌素不同，發(fā)生低血糖的風險小[1]。研究表明在2型糖尿病患者的隨機對照試驗中，在降低糖化血紅蛋白方面，單藥或附加GLP-1RAs治療明顯比安慰劑更有效，GLP-1受體激動劑也與其他血糖控制指標相關，如空腹血糖及餐后2 h血糖水平，在個體隨機對照試驗中，使用GLP-1受體激動劑治療后達到糖化血紅蛋白小于7%目標的患者比例高于安慰劑，而與其他口服降糖藥物相似[2]。

在一項GLP-1受體激動劑與安慰劑的隨機對照試驗的薈萃分析研究中，可見與安慰劑相比，度拉糖肽、艾塞那肽、利拉魯肽和利司那肽改善了糖化血紅蛋白和空腹血糖水平[3]，國內(nèi)研究納入早期糖尿病腎病患者60例，觀察組在對照組的基礎上加用度拉糖肽周制劑，療程12周，結(jié)果兩組治療后血糖、糖化血紅蛋白低于治療前，并且觀察組治療后明顯低于對照組[4]。眾多研究表明，GLP-1受體激動劑可改善患者的血糖水平，在臨床上國內(nèi)許多研究已得到驗證，其低血糖風險小，安全有效，臨床應用前景可觀。

2 血壓控制

糖尿病腎病與血流動力學改變、血壓升高密切相關，2型糖尿病常合并高血壓，相關研究充分證明高血壓的存在是一個主要的可能誘發(fā)或加劇糖尿病并發(fā)癥進展的潛在危險因素[5-6]，另外，糖尿病患者高血壓與動脈粥樣硬化相關，能顯著增加卒中和心肌梗死的風險，所以對于糖尿病高血壓的管理至關重要。研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細胞在心血管功能穩(wěn)態(tài)和血壓穩(wěn)態(tài)中起著重要的作用[7-8]。

研究顯示，GLP-受體活化可通過維持內(nèi)皮屏障功能，減輕脂多糖誘導的小鼠急性肺損傷[9]，L Liu等[7]報道GLP-1s受體激動劑通過促進一氧化氮釋放和抑制氧化應激來改善內(nèi)皮細胞功能和調(diào)節(jié)血管收縮，另一方面，Helmst?dter J等[8]研究利拉魯肽的作用機制，發(fā)現(xiàn)其減少了白細胞在內(nèi)皮細胞上的滾動和髓系細胞向血管壁的浸潤，因此，利拉魯肽可以預防血管氧化應激。因此，改善內(nèi)皮功能可能是GLP-1激動劑調(diào)節(jié)血壓的一種途徑。

有研究匯總了最近的CV結(jié)局試驗(CVOTs)，結(jié)果顯示GLP-1 RA對血壓造成影響，這類藥物可通過影響動脈粥樣硬化過程和/或血流動力學狀態(tài)來改變心臟功能。已發(fā)表的GLP1-RA CVOTs的結(jié)果顯示除了對血糖和體質(zhì)量的主要影響外，對血壓也有積極的影響[9-10]。也有研究匯總了7個隨機對照試驗的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示與安慰劑相比，GLP-1受體激動劑治療組24 h收縮壓、舒張壓無顯著降低，得出結(jié)論GLP-1RAs治療不影響2型糖尿病患者的收縮期或舒張期動態(tài)血壓[11]，GLP-1受體激動劑對血壓的影響還需要進一步的證據(jù)。

3 減輕體質(zhì)量

隨著人們生活水平的提高，超重/肥胖人群的比例也逐步上升，并且超重/肥胖是目前2型糖尿病患者發(fā)病率升高的主要危險因素，肥胖癥已然是21世紀的主要健康負擔之一，已達到流行病的程度。同時它極大地增加了T2DM、脂肪肝、高血壓、動脈硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD）的發(fā)病風險，所以減重對超重/肥胖合并2型糖尿病患者來說迫在眉睫，是這些人群的關鍵干預措施，當飲食和生活方式的改變不能改善血糖控制時，需要進行藥物干預。很多研究綜述顯示GLP-1受體激動劑可導致肥胖或超重的2型糖尿病患者體質(zhì)量減輕[12]。

有研究通過匯總包括226 361例患者在內(nèi)的469項試驗，結(jié)果顯示GLP-1受體激動劑可使2型糖尿病患者體質(zhì)量平均下降1.45 kg[13]。國外一項為期56周的研究將司美格魯肽與西格列汀相比較，結(jié)果顯示采用司美格魯肽（0.5 mg，1 mg）患者的HbA1c（-1.3%和-1.6%比-0.5%，P＜0.001）和體質(zhì)量（-4.3 kg和-6.1 kg比1.9 kg）均顯著降低[14]。一項納入576例2型糖尿病和中重度腎臟病患者的研究中，分別予以1.5 mg度拉糖肽、0.75 mg度拉糖肽、甘精胰島素，52周后，3組的糖化血紅蛋白水平較基線下降比例無明顯差異，然而，度拉糖肽可較好地減輕體質(zhì)量，低血糖發(fā)生率更低[15]。也有研究顯示，GLP-1受體激動劑也與腰圍下降有關，與安慰劑組、噻唑烷二酮組和胰島素組相比，GLP-RAs組的腰圍下降幅度更大[16]。國內(nèi)有研究納入了65例超重/肥胖合并2型糖尿病的患者，所有患者在原來治療的基礎之上加用利拉魯肽，治療療程26周，最終結(jié)果顯示療程結(jié)束后，體質(zhì)指數(shù)較前有明顯下降，并且與治療前相比，利拉魯肽可明顯減少患者內(nèi)臟脂肪面積[17]。目前2型糖尿病合并肥胖的人群越來越多，GLP-1受體激動劑作為具有減重作用的降糖藥物，未來前景客觀。

4 減少尿蛋白

糖尿病腎病可分為5期，在前兩期，大多數(shù)患者尿蛋白排泄率基本正常，達糖尿病腎病三期即早期糖尿病腎病期，可出現(xiàn)微量白蛋白尿，隨著疾病進展，腎小球病變加重，尿蛋白逐漸增加，此時患者可出現(xiàn)水腫、高血壓、內(nèi)分泌代謝紊亂，最終發(fā)展為腎功能減退、尿毒癥。所以對于早期糖尿病腎病患者來說，減少尿蛋白是延緩腎病進展的重要措施。近年來SGLT-2抑制劑的研究證實，其可減少尿蛋白，也有很多關于GLP-1受體激動劑對尿蛋白、腎小球濾過率的研究。一項關于度拉糖肽的腎效應和安全性的綜合分析中納入了6 005例患者，其中4.4%的患者有持續(xù)腎小球濾過率小于60 mL/(min·1.73 m2)，3.0%有持續(xù)大量白蛋白尿，7.1%腎小球濾過率小于60 mL/(min/1.73 m2)和/或大量白蛋白尿，治療26周后，與安慰組相比度拉糖肽可大大降低尿蛋白/尿肌酐[18]，另外另一項研究中發(fā)現(xiàn)度拉糖肽可升高腎小球濾過率，1.5 mg度拉糖肽[34.0 mL/(min·1.73 m2)]、0.75 mg度拉糖肽[33.8 mL/(min·1.73 m2)]、甘精胰島素[31.3 mL/(min·1.73 m2)]，并能減少尿蛋白（度拉糖肽1.5 mg，22.5%；度拉糖肽0.75 mg，20.1%；甘精胰島素，13.0%)，表明度拉糖肽具有潛在的腎臟獲益[15]。國內(nèi)有研究利拉魯肽治療糖尿病腎病的療效，研究納入100例糖尿病腎病患者，一半分為對照組，一半分為觀察組，觀察組給予利拉魯肽治療，初始使用劑量為0.6 mg，連續(xù)皮下注射1周后增加至1.2 mg，對照組給與甘精胰島素睡前皮下注射，兩組療程共兩個月，最后結(jié)果顯示治療后兩組的尿蛋白肌酐比值均較治療前下降，并且觀察組尿蛋白肌酐比值較對照組低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）[19]。國內(nèi)眾多其他研究顯示GLP-1受體激動劑可減少糖尿病腎病患者尿蛋白水平[20-22]。

5 結(jié)語

糖尿病發(fā)病率呈快速增長趨勢，并且逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢，糖尿病并發(fā)癥是致死致殘的主要原因，嚴重影響患者的生存壽命和生活質(zhì)量。2型糖尿病的治療目標不僅是降低高血糖，更需要延遲并發(fā)癥的發(fā)生和進展，從而提高患者生存質(zhì)量。GLP-1受體激動劑作為明顯降糖藥物，是近年研究的熱點，它不僅降糖效果明顯，同時還有心血管及腎臟獲益作用，未來很可能成為糖尿病合并心腎疾病患者的首選降糖藥物。它是一種相對安全的降糖藥物，發(fā)生低血糖的風險較低，并且新型GLP-1受體激動劑周制劑的問世為廣大糖尿病患者提供了便利，它不僅減少注射次數(shù)，同時也減輕糖尿病患者注射針劑的痛苦，隨著國內(nèi)外臨床研究的深入，及研究人群的多樣化，未來的適應證或許會更加廣泛，臨床應用前景可觀。