國產與原研鹽酸達泊西汀片治療早泄的臨床研究

史 復 陸陽 劉元元 段永剛*

1.香港大學深圳醫院生殖與產前診斷醫學中心（深圳 518053）；2.四川大學華西公共衛生學院/四川大學華西第四醫院流行病與衛生統計學系（成都 610041）

目前在男性性功能障礙疾病中，早泄（PE）已排在就診原因中的第一位[1-2]，成為了廣大男性患者亟待解決的難言之隱！國際性醫學會（ISSM）早泄的定義為[3]：（1）射精潛伏期（IELT）短：總是/幾乎總是在插入陰道前或插入后1分鐘內射精（原發性早泄），或潛伏期時間顯著縮短，通常少于3 分鐘（繼發性早泄）；（2）射精控制能力差：插入陰道后完全/幾乎完全不能控制射精；（3）同時帶來煩惱及人際困難：如苦惱、憂慮、挫折感和/或逃避性接觸。

一項在意大利進行的橫斷面研究（IPER）結果顯示[4]：早泄的平均患病率為12.4%（基于IELT小于1分鐘標準），且隨著年齡的增加不斷上升，最高可達21.8%。另一項在中國安徽5城市進行的橫斷面研究結果顯示[5]：在中國，34.62%的男性抱怨有早泄的問題。早泄對于患者及其伴侶的身心具有廣泛、嚴重的不良影響[6-7]，可能降低他們性生活樂趣、傷害兩者的關系、降低生活質量。

鹽酸達泊西汀片是第一個也是唯一一種被明確寫入國內外權威早泄診療指南的SSRIs藥物，是男性早泄患者綜合治療的首選一線藥物，是目前全球首個、也是唯一獲批治療早泄適應證的藥物[8-9]，臨床上應用最為廣泛,被國內外權威指南或共識推薦[9-13]。

多項臨床研究結果顯示：鹽酸達泊西汀療效顯著、安全性高，在22 個國家[14]進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究結果表明：達泊西汀明顯改善了早泄患者的各個方面，且在這一人群中耐受性良好；另一項前瞻性、12周、開放標簽、上市后觀察和多國研究(PAUSE)[15]結果表明：與其它口服治療相比，達泊西汀總體具有良好的安全性，與情緒、神經認知、泌尿生殖/性功能相關的不良事件顯著更低。

艾時達?（鹽酸達泊西汀片）為國內首仿藥物，上市視同通過一致性評價，與原研產品等效。同時，艾時達?參加2020 年8 月國家組織藥品集中采購和使用聯合采購辦公室組織的第三批全國藥品集中采購，并成功中選。本研究探究國產艾時達?與原研鹽酸達泊西汀片治療早泄的有效性、藥物經濟學方面是否存在差異。

資料與方法

一、研究對象

本研究選取 2020 年 1 月 10 日至 2022 年 1 月 10 日香港大學深圳醫院生殖與產前診斷醫學中心男科必利勁?診治的32例早泄患者作為對照組，同時選取艾時達?診治的55 例早泄患者作為治療組。最終收集到87 例有效病例。

（一）納入標準

符合早泄的診斷標準，性取向正常，有穩定女性伴侶及規律性生活至少半年以上，射精潛伏期短：總是/幾乎總是在插入陰道前或插入后1分鐘內射精（原發性早泄），或潛伏期時間較前顯著縮短，通常少于3分鐘（繼發性早泄）的成年男性患者。

（二）排除標準

伴有泌尿系感染患者；有明確泌尿系生殖道畸形；存在除早泄外的其他性功能障礙者；治療前1月用了類似藥物的患者；不能定期隨訪患者。

治療組年齡31.6±6.3 歲，用藥前PEDT 評分 13.3±3.2分，IIEF-5評分20.3±2.4分，PHQ-2評分1.5±1.7分；

對照組年齡33.9±5.9 歲，用藥前PEDT 評分 13.2±3.2分，IIEF-5評分19.5±2.8分，PHQ-2評分1.3±1.5分。

兩組患者年齡、PEDT 總分、IIEF-5 總分、PHQ-2 總分、游離睪酮、睪酮、促卵泡生成激素、催乳素、雌二醇等比較，差異無統計學意義。

二、研究方法

收集門診早泄患者一般資料，并進行PEDT（早泄診斷量表）、IIEF-5（國際勃起功能指數-5）和PHQ-2(抑郁篩查量表)評分。將早泄就診患者分為2 組，對照組32 例，平均年齡 33.9±5.9 歲，服用 30mg 鹽酸達泊西汀片[必利勁?，Menarini-Von Heyden GmbH（德國），批準文號：H20150563，規格30mg]；治療組55 例，平均年齡31.6±6.3歲，服用30mg鹽酸達泊西汀片（艾時達?，四川科倫藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20203189，規格30mg）。兩組均在性生活前2-3 小時按需服用一片，治療觀察周期為1 月，1 月共服用6 片，患者在治療期間保持規律性生活。治療過程中，患者不接受其他任何對性功能有影響的治療包括心理治療、理療措施、使用中成藥或民族藥物。治療后，分別評估兩組患者的療效及藥物經濟學指標。

三、評價指標

分析治療前后PEDT 5 項指標（射精控制力、過早射精幾率、性刺激耐受、負面情緒和性滿意度）評分，評估PE的治療效果；分析治療前后IIEF-5內5項指標（信心、勃起插入、勃起維持、性交全程困難度、性交滿意度）評分，評估治療前后勃起功能變化；記錄用藥1月的藥物費用均值并進行比較。

四、統計學方法

采用SPSS21.0 統計軟件進行處理，計數資料以例數和百分數（%）進行描述，兩組間比較采用獨立樣本χ2檢驗、確切概率法或秩和檢驗；組內比較采用配對χ2檢驗或配對秩和檢驗。計量資料采用均數±標準差描述，兩組間比較用獨立樣本t 檢驗分析；組內比較采用配對t 檢驗。兩組藥物費用不符合正態分布，采用秩和檢驗進行兩組比較。采用Pearson 相關性系數分析PEDT 與IIEF-5 的相關性。以P＜0.05 為統計學有意義。

結 果

一、一般資料

兩組患者在年齡、PEDT 總分、IIEF-5 總分、PHQ-2總分、性激素水平等方面比較（見表1）。

表1 兩組間基線資料比較

表1 兩組間基線資料比較（續前）

二、兩組患者PEDT評分比較

PEDT 5 項指標改善方面，兩組用藥后1 月均較用藥前顯著改善，差異具有統計學意義（P＜0.05）；用藥后1 月，PEDT 所有指標，兩組差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療前后PEDT總分差值（治療后-治療前）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療前后PEDT 總分分組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2、表3。

表2 兩組用藥前后PEDT 5項問題評分比較

表2 兩組用藥前后PEDT 5項問題評分比較（續前）

表3 兩組治療前后PEDT總分分組比較

三、兩組患者IIEF-5評分比較

IIEF-5 5項指標改善方面，兩組用藥后1月，IIEF-5所有指標，兩組差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療前后IIEF-5總分差值（治療后-治療前）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），兩組治療前后IIEF-5 總分分組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（見表4、表5）

表4 兩組治療前后IIEF-5評分比較

表5 兩組治療前后IIEF-5總分分組比較

四、PEDT與IIEF-5相關性分析

治療前和治療后，PEDT評分和IIEF-5評分的相關系數均有統計學意義（P＜0.05）。進一步對兩個指標的治療前后差值進行相關分析，結果顯示其差值的相關系數有統計學意義（P=0.0001），根據二者一個是高優指標（IIEF-5）、一個是低優指標（PEDT），即方向相反可知，二者實際為正相關，即，隨著PEDT 評分的改善，IIEF-5評分亦為改善。見表6

表6 PEDT評分和IIEF-5評分的相關性

五、兩組藥物費用比較

關于治療觀察周期1月藥費，治療組明顯低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表7。

表7 兩組藥物費用（元）比較

討 論

作為目前唯一被批準用于治療早泄的SSRIs 類藥物，鹽酸達泊西汀的療效及安全性均得到廣泛認可。普遍認為，SSRIs 類藥物可以抑制突觸間隙5-HT 的再攝取，增加突觸間隙5-HT的濃度，提高射精閾值，延長射精潛伏期。

本研究中對于早泄的評估采用指南推薦的PEDT量表，從射精控制力、過早射精幾率、性刺激耐受、負面情緒和性滿意度5項指標對患者的早泄進行評估檢測，相較于僅用IELT作為診斷標準，能更準確地區分患者是否患有PE。評估結果≥11分，提示診斷為PE；評估結果為9分或10分，提示疑似PE。

從PEDT的5項指標前后對比改善方面來看，兩組用藥后1 月均較用藥前顯著改善，而且用藥后1 月PEDT所有指標兩組差異均無統計學意義，這證明了兩組藥物均在臨床中起到了良好的藥物效果。雖然因為不同患者對PEDT中5個問題的理解和認識不同，從而導致兩組治療前后PEDT 分差值個別有差異（PEDT 問題2、PEDT 問題5），但從總分上來看兩組間無明顯差異；而且從兩組治療前后PEDT 總分分組比較，差異無統計學意義，進一步說明兩組藥物的臨床有效性上還是基本一致的。

本研究中對于勃起功能障礙的評估采用了IIEF-5評分，從信心、勃起插入、勃起維持、性交全程困難度、性交滿意度等方面進行評價，總分小于21 分時，則認為存在ED。其中，12-21 分為輕度ED，8-11 分為中度ED，低于7分為重度。IIEF-5評分主要用于ED的診斷評估，也可作為藥物治療的療效評估工具。

雖然部分學者認為長期應用SSRIs類藥物可能引起勃起功能障礙，影響性欲和性快感[16]。但本研究通過對PEDT 與IIEF-5 兩個指標的治療前后差值相關性分析發現，二者實際為正相關，即隨著PEDT評分的改善，IIEF-5 評分亦為改善，說明鹽酸達泊西汀對PE 和ED 均有不同程度的改善，而且國產集采的艾時達?能達到與原研藥物必利勁?同等的療效，這是本研究的一個亮點。

此外，在PEDT 和IIEF-5 兩個量表中，心理因素均占有重要地位；在PE和ED共病的專家共識中也提到，兩者共病的基礎可能源于嚴重心理負擔[17]。對于本研究中PHQ-2指標與PEDT、IIEF-5各項指標同步改善的分析論述，我們會另行撰文討論，故此處不做贅述。

另外，對于患者基線性激素的檢測，我們除了已知睪酮會明顯影響男性性功能之外，其它四種糖蛋白激素：LH(促黃體生成素)、FSH(促卵泡生成激素)、PRL(催乳素)和GH(生長激素)也會顯著影響男性生殖功能[18]。LH 對間質細胞（Leydig 細胞）的作用表現為促使睪酮（T）的合成與釋放，FSH 主要通過支持細胞（Sertoli 細胞）及管周細胞作用于曲細精管，促進精子的發育、成熟[19]。睪酮對LH 的負反饋作用主要由雄激素本身來調節，對FSH 的負反饋作用主要由睪酮的芳香化形式即雌二醇來調節[20]。本研究患者按照集采執行前使用原研和集采執行后使用國產進行分組，并未進行隨機化設計，因而兩組的基線（療前）LH無法保證均衡可比性，確為本真實世界探索性研究的局限，希望為之后進一步研究尋找線索。同時，本研究中LH結果雖然在對照組和實驗組之間有統計學差異，但考慮到兩組間睪酮和游離睪酮無明顯統計學差異，故我們認為LH的差異結果并未對兩組間的對比造成明顯影響，LH之間差異可能為實驗室誤差。

一些研究發現SSRIs會增加一些男性的泌乳素水平，這通常被認為對男性生殖有抑制作用；與長效SSRIs對比，短效SSRIs的藥效“峰值”更快，一般都是按需服用，所以對體內內分泌激素水平狀態應該影響較小。但由于患者依從性等原因限制，在患者治療后的生化檢測中，并未納入睪酮、催乳素或其他生殖相關激素的測定，這也是本研究中的一個不足之處，我們也會在后續的患者追蹤中增加性激素的檢測，以進一步了解藥物對泌乳素的影響[21]。

另外，本次研究中對于一些基線指標的納入還不夠充分，可能會導致偏倚的發生，在今后的研究中將進一步完善；同時，由于本次研究統計時間區間的有限性和入組患者數量的有限性，入組患者的數量還不夠充足和均勻，在今后的研究中希望能進一步完善和補充。