輔助生殖技術助孕后雙胎生長不一致及其相關因素分析

宋霽，王雅琦，沈豪飛，張學紅

(蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州大學第一醫院，蘭州大學第一醫院生殖醫學?？漆t院，蘭州 730000)

隨著輔助生殖技術(ART)的迅速發展以及在實施過程中促排卵藥物的使用，多胎妊娠的發生率較自然受孕明顯增高。多胎妊娠被認為是ART潛在的并發癥之一[1]，雙胎生長不一致作為多胎妊娠期并發癥，與胎兒異常宮內生長受限、早產及不良妊娠結局的增加密切相關[2]。但目前雙胎生長不一致的診斷標準尚不統一，國內研究多以雙胎出生體重差異≥20%為界定值，也有研究將>15%或>25%作為雙胎生長不一致的界定標準[3-4]。目前關于ART后雙胎生長不一致的影響因素尚未明確。本文參考國內多數研究的標準，以雙胎出生體重差≥20%作為界定值，回顧性分析我院ART助孕后雙胎生長不一致的發生情況及其可能的影響因素。

資料與方法

一、研究對象與分組

本文采用回顧性研究方法，收集2018年1月至2021年5月于蘭州大學第一醫院生殖醫學?？漆t院行IVF/ICSI助孕后妊娠且分娩雙活胎的1 143例患者的臨床資料。

納入標準：行體外受精-胚胎移植術后成功妊娠并分娩雙活胎。

排除標準：(1)子宮發育異常者;(2)子宮內膜異位癥患者;(3)子宮肌瘤病史;(4)卵巢良惡性腫瘤;(5)嚴重數據缺失者。

根據雙胎新生兒出生體重差異不同，以雙胎體重差異≥20%為生長不一致診斷標準，分為生長一致組(942例)和生長不一致組(201例)。雙胎新生兒體重差異計算方法為：(大嬰兒出生體重-小嬰兒出生體重)/大嬰兒出生體重×100%，雙胎中出生體重較重者為大嬰兒，體重較輕者為小嬰兒。

二、研究方法

1.周期方案：促排卵方案為長方案或拮抗劑方案，其中新鮮周期移植的有428例，解凍周期移植的有715例。解凍周期內膜準備方案采用自然周期或人工周期。黃體支持藥物選擇地屈孕酮(芬嗎通，雅培，荷蘭)和陰道用黃體酮軟膠囊(安琪坦，博賞，法國)，根據個體情況增減黃體支持藥物。移植胚胎為卵裂期胚胎或囊胚，移植后14 d查血清激素水平(E2、P及β-HCG)，28 d行陰道超聲檢查，宮內見孕囊及心管搏動為臨床妊娠，此后規律行孕期檢查直至分娩。

2.觀察指標：收集產婦及新生兒的基本資料，包括產婦年齡、妊娠前體質量指數(BMI)、不孕年限及不良孕產史；新生兒出生孕周及體重、性別、不良結局(新生兒先天畸形、圍產兒死亡)；受精方式(IVF/ICSI)、新鮮及凍融胚胎移植周期數、移植日內膜厚度及移植胚胎個數、移植14 d血清激素；母親并發癥(妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病)等。

三、統計學分析

采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析，正態分布的計量資料用均數±標準差()表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態分布的計量資料用中位數(四分位間距)[M(P25，P75)]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以例數及率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或 Fisher精確概率法。單因素分析中篩選P<0.05的變量進一步行多因素Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、兩組孕婦的基礎資料及移植情況比較

1 143例雙胎新生兒中雙胎生長不一致的發生率為17.59%(201/1 143)。兩組產婦年齡、妊娠前BMI、雙側竇卵泡數(AFC)、不孕年限、孕產次數、原發不孕率、人工流產史、移植胚胎個數、移植14 d激素水平(孕酮和β-HCG)及妊娠期高血壓發生率相比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與生長一致組相比，雙胎生長不一致組的凍融胚胎移植率顯著升高，胚胎移植日內膜厚度顯著下降，妊娠期糖尿病發生率顯著升高(P均<0.05)(表1)。

表1 患者基礎資料及移植情況比較

二、兩組新生兒情況比較

兩組新生兒的出生孕周比較無顯著差異(P>0.05)；雙胎生長不一致組新生兒的出生體重較低，且雙胎之一為低出生體重兒(出生體重小于2 500 g)和極低出生體重兒(出生體重小于1 500 g)的發生率均顯著高于生長一致組(P<0.05)，但生長一致組中雙胎均是低出生體重兒發病率卻顯著高于生長不一致組(P<0.05)；新生兒不良結局比較中，雙胎生長不一致組的圍產兒死亡率較生長一致組高，差異有統計學意義(P<0.05)(表2)。

表2 新生兒轉歸情況比較

三、雙胎生長不一致的多因素Logistic回歸分析

將兩組資料比較差異有統計學意義(P<0.05)的4個變量進行二元Logistic回歸分析，結果發現妊娠期糖尿病是雙胎生長不一致發生的危險因素(表3)。

表3 雙胎生長不一致的多因素Logistic回歸分析

討 論

一、雙胎生長不一致的診斷標準

雙胎生長不一致包括基因型、表型和生長發育方面的不一致，本文主要就雙胎出生體重差異方面進行討論[3]。目前，雙胎生長不一致的診斷標準尚不統一[4]，美國婦產科醫師學會推薦兩個胎兒的出生體質量相差15%～25%診斷為雙胎生長不一致；加拿大婦產科醫師學會推薦兩個胎兒腹圍相差>20 mm或胎兒估測體質量相差>20%為雙胎生長不一致；英國皇家婦產科醫師學會則以大于25%作為診斷標準。本研究參考國內外多數研究標準，以雙胎體重差異≥20%作為界定值展開探討。

二、雙胎生長不一致的發生率

現有關雙胎生長不一致的發病率，國內外不同研究結果差異較大。發病率的差異可能與診斷標準不統一相關，且受研究機構不同診療水平的影響，雙胎樣本整體情況可能也存在偏倚。有研究以雙胎體重相差≥20%為界定標準，發現自然受孕和ART受孕雙胎生長不一致的發病率分別為10%及22.7%[5-6]。本文的研究對象為ART受孕后的雙胎妊娠(IVF/ICSI)，發現雙胎生長不一致在ART后雙胎妊娠中的發生率為17.59%，高于相關文獻報道的13.23%和11.11%[7-8]。而Egic等[9]以30%為界，發現在ART組雙胎生長不一致的發生率為6.8%。也有文獻以雙胎體重差異>30%為標準，指出雙胎生長不一致在ART后發生率高于自然受孕[10]。

三、雙胎生長不一致發生的相關因素

現關于雙胎生長不一致的發病原因尚未明確。既往研究中表明其相關危險因素主要有以下幾點：(1)母體因素：包括產婦高齡、應用輔助生殖技術、單卵雙胎、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓及妊娠期貧血等[5，11-12]。但在不同研究中發病率不同，其原因考慮是同時受到了遺傳與環境的影響。本研究中產婦年齡在兩組間未顯示出明顯差異。在對兩組母體應用輔助生殖技術的基礎資料比較發現，生長不一致組的凍融胚胎移植率顯著高于生長一致組(68.66% vs.61.25%)，這與焦敏潔等[7]的研究結果相似，認為雙胎生長不一致與胚胎移植方式之間存在關聯性，考慮凍融胚胎移植導致雙胎生長不一致發生率較高可能與凍融過程對胚胎的損傷引起滋養細胞發育異常等有關。本研究結果顯示，妊娠期糖尿病是雙胎生長不一致的危險因素，這與此前多數研究結果一致[11-12]，其原因可能為產婦血糖異常合并糖脂代謝紊亂導致微血管病變進而影響胎盤血供，影響胎兒宮內發育。(2)胎兒因素：發生雙胎生長不一致的病因在雙卵雙胎和單卵雙胎妊娠有所不同。雙絨毛膜雙胎生長不一致可能與兩個胎兒的遺傳潛能、一胎畸形、染色體異?；蛘咝√核继ケP比例異常有關；單絨毛膜雙胎的發病原因除了雙胎輸血綜合征(twin to twin transfusion syndrome，TTTS)之外，胎盤、臍帶異?；蛱阂彩怯绊懸蛩豙3]。有研究認為雙絨毛膜雙胎、異性別雙胎生長不一致的風險高于單絨毛膜雙胎和同性別雙胎，但在本研究中雙胎性別不一致率在兩組間差異無統計學意義。本研究未明確雙胎絨毛膜性質，因此研究結果未顯示雙胎生長不一致絨毛膜性的差異，這是本文的一個不足之處，后續有待進一步的研究進行補充完善。(3)胎盤因素：有研究指出胎盤重量、胎盤份額不均、臍帶異常插入、胎盤血管因素與雙胎生長不一致相關，此外雙絨毛膜雙胎之一絨毛膜血腫、胎盤梗死、出血等也可能造成受累胎兒缺血缺氧、營養供應不足，導致雙胎生長不一致[4]。(4)其他因素：本文著重探討的是ART助孕后雙胎生長不一致的影響因素，在對兩組行ART的基礎資料如ICSI受精率、凍融胚胎移植率、移植14天血激素值及移植日內膜厚度等進行比較發現，凍融胚胎移植可能與ART后雙胎生長不一致存在關聯，但具體機制尚不清楚，仍需要后續的進一步深入研究。

四、雙胎生長不一致與圍產兒結局關系

目前國內外研究普遍認為，雙胎生長不一致是不良圍產期結局的獨立危險因素[13]。與單胎妊娠比較，雙胎妊娠的不良結局增加，如先天性畸形、早產、宮內生長受限等，這些并發癥在復雜性雙胎中更為常見。雙胎胎兒體重不一致時，較大的胎兒通常是適于胎齡兒，較小胎兒最終發展為生長受限。宮內生長受限的新生兒出生通常表現為小于胎齡兒，其中胎兒體重差異程度越大越具有臨床意義，尤其在同性別的雙胎中胎兒死亡率是隨著體重差異的增加而增加的[14]。本文結果顯示，雙胎生長不一致組新生兒的出生體質量較低，且雙胎之一為低出生體重兒和極低出生體重兒的發生率顯著高于生長一致組，圍產兒死亡率也顯著升高(3.98% vs.0.96%)，但生長一致組中雙胎均是低出生體重兒發病率卻明顯高于生長不一致組(P<0.05)，這可能與本文研究選擇樣本有關，考慮到本研究為單中心回顧性研究，后續仍需擴大樣本分析生長不一致與低出生體重兒間的相關性。另有研究發現雙胎生長不一致組新生兒發生窒息、呼吸窘迫、新生兒肺炎、新生兒顱內出血等疾病的風險均較生長一致組顯著升高[12，15]，因此后續將聯合產科及新生兒科分析雙胎生長不一致與新生兒疾病間的聯系。

綜上所述，本通過對輔助生殖技術后雙胎生長不一致的發生率及相關影響因素分析發現，妊娠期糖尿病是雙胎生長不一致的危險因素，同時發現雙胎生長不一致可導致不良圍產期結局，為進一步的研究提供了臨床思路和方向。但由于本研究為回顧性研究且樣本量不大，結論尚需大樣本隨機對照試驗驗證。