系統(tǒng)免疫炎性反應(yīng)指數(shù)對川崎病靜脈注射免疫球蛋白療效的預(yù)測價值

陳 夢，尹曉文

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科，新疆 石河子 832000)

川崎病(KD)于1967年被日本川崎富作醫(yī)生首次報道，是一種病因不明的以全身血管炎為主要病變的急性發(fā)熱出疹性疾病[1]，主要影響5歲以內(nèi)兒童。大劑量的靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)(2g/kg)聯(lián)合口服阿司匹林是KD的首要治療方案，及時應(yīng)用可有效將并發(fā)冠脈擴(kuò)張(CAL)的風(fēng)險降低至5%左右[2]，然而，有10%～20%的KD患兒對首劑IVIG治療無反應(yīng)，需要進(jìn)行再次或聯(lián)合治療，持續(xù)未控制的炎性反應(yīng)會進(jìn)一步增加患兒冠脈損害的風(fēng)險，影響預(yù)后[3]。

既往諸多研究對IVIG療效的預(yù)測作出了探索，常用的預(yù)測因素包括性別、年齡、IVIG治療時間、高中性粒細(xì)胞計數(shù)、低血小板、高C-反應(yīng)蛋白、低白蛋白、低鈉、肝功能受損和高N末端B型鈉尿肽原(NT-pro-BNP)[4-5]，但因為人種、地域等差異,這些研究結(jié)論缺乏一致的認(rèn)可，所以仍有必要尋找廉價、易操作且具有高度敏感性和特異性的預(yù)測因子。近年有學(xué)者基于外周血細(xì)胞參數(shù)，提出了系統(tǒng)免疫炎性反應(yīng)指數(shù)(SII)這一概念，已被研究證實較單一的血細(xì)胞參數(shù)能更好地反映機(jī)體免疫炎性反應(yīng)狀態(tài)[6-7]。目前關(guān)于SII在預(yù)測KD的IVIG敏感性方面少有報道，本研究采用回顧性分析方法，探討SII對KD患兒IVIG敏感性的預(yù)測價值，幫助臨床醫(yī)師早期識別IVIG無反應(yīng)型KD，制定個體化治療方案，為患兒贏得最佳治療時機(jī)并減少家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年12月～2021年6月本院兒科住院的84例初診為川崎病的患兒作為KD組，入組患兒均符合日本KD研究委員會2005年提出的修訂版KD診斷標(biāo)準(zhǔn)，并在住院期間接受IVIG(2 g/kg)和阿司匹林口服治療。其中IVIG敏感組79例，IVIG不敏感組9例，IVIG不敏感定義為首次應(yīng)用IVIG治療36 h后體溫仍大于38℃或給藥2～7 d后再次發(fā)熱者，并符合至少一項KD診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前已診斷KD并已行靜脈注射IVIG和(或)口服阿司匹林治療者；有基礎(chǔ)疾病者；合并其他感染者，如膿毒癥等；臨床資料不全者。同時選擇同期于我院住院治療的僅患呼吸道感染且發(fā)熱≥5 d的患兒84例作為發(fā)熱對照組；另外選擇同期于我院門診體檢的健康兒童84例作為健康對照組。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。

1.2方法：分別收集KD組、發(fā)熱對照組入院次日完善的及健康對照組體檢時完善的血常規(guī)參數(shù)，包括白細(xì)胞計數(shù)(WBC)，中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)(N)，淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)(L)，血小板(PLT)，并計算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)及SII(中性粒細(xì)胞計數(shù)×血小板計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù))，同時收集患兒的一般資料，包括性別、年齡。

2 結(jié)果

2.1KD組與發(fā)熱對照組及健康對照組的臨床資料分析：KD組與發(fā)熱對照組及健康對照組的年齡及性別構(gòu)成差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。KD組患兒的NLR值、PLR值及SII值水平均高于發(fā)熱對照組及健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 KD組與發(fā)熱對照組及健康對照組的臨床資料比較

2.2IVIG敏感組與IVIG不敏感組的臨床資料分析：IVIG敏感組共75例患兒，IVIG不敏感組共9例患兒，兩組年齡及性別構(gòu)成差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。NLR、PLR及SII在IVIG不敏感組中均高于IVIG敏感組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 IVIG敏感組與IVIG不敏感組的臨床資料比較

2.3影響IVIG敏感性的多因素Logistic回歸分析：將對IVIG治療是否敏感作為因變量，NLR、PLR及SII作為自變量進(jìn)行多因素Logistic 分析，結(jié)果顯示NLR、PLR及SII水平增高是IVIG不敏感的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響IVIG敏感性的多因素Logistic回歸分析

2.4NLR、PLR、SII對于IVIG敏感性的預(yù)測價值：ROC曲線表明，NLR、PLR及SII值預(yù)測 IVIG不敏感的最佳切割值分別是5.83、209.67和1 898.16；各指標(biāo)對應(yīng)的曲線下面積(AUC)依次是0.733(95%CI：0.513～0.954)、0.896(95%CI：0.789～1.000)、0.896(95%CI：0.771～1.000)。見表4和圖1。

表4 NLR、PLR、SII對于IVIG敏感性的預(yù)測價值

圖1 NLR、PLR及SII對于KD敏感性預(yù)測的ROC曲線

3 討論

近20年來,KD的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢，亞洲國家更為明顯，已成為兒科獲得性心臟病的主要病因[8]。在臨床實踐中，IVIG不敏感會增加KD心血管并發(fā)癥的發(fā)生率，其中不僅包括冠狀動脈病變，還有心肌梗死、心律失常和外周動脈閉塞等問題[9]。并且近年IVIG耐藥病例報道了嚴(yán)重的并發(fā)癥，如KD休克綜合征或KD巨噬細(xì)胞激活綜合征[10]，這對患兒的預(yù)后造成了不良影響。因此，IVIG無反應(yīng)的預(yù)測是KD患兒個體化治療所面臨的關(guān)鍵問題。

SII是由我國學(xué)者[11]在2014年首次提出的用以預(yù)測肝細(xì)胞癌預(yù)后的新型炎性反應(yīng)指標(biāo)，因其綜合了中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板的特點(diǎn)，較獨(dú)立的炎性反應(yīng)標(biāo)志物能更好地反映腫瘤性疾病炎性反應(yīng)與免疫之間的失衡狀態(tài)?，F(xiàn)已被證實是判斷腫瘤患者預(yù)后情況的強(qiáng)有力指標(biāo)[12]，對心血管疾病[13]及感染性疾病[7,14]的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評估也有一定的指導(dǎo)作用。強(qiáng)烈的免疫炎性反應(yīng)會引起中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板三者絕對計數(shù)的變化，從而影響SII水平，而KD的發(fā)病機(jī)制也涉及炎性因子大量釋放及免疫系統(tǒng)異常激活的過程[15]。在KD急性期，瀑布式表達(dá)的炎性細(xì)胞介質(zhì)，如粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)會刺激粒細(xì)胞的形成和分化，并且中性粒細(xì)胞的凋亡在這個階段也會受到抑制，從而循環(huán)中的中性粒細(xì)胞水平明顯升高[16]。但各種抗炎細(xì)胞因子的釋放也會觸發(fā)免疫抑制，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，造成淋巴細(xì)胞水平降低[17]，除此之外，大量炎性因子還可刺激巨核細(xì)胞增殖，引起血小板的水平升高并活化。因此，SII可能從免疫炎性反應(yīng)角度與KD相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，NLR及PLR在KD組中明顯高于發(fā)熱對照組及健康對照組，且在KD的IVIG不敏感組中，亦高于IVIG敏感組，是影響IVIG敏感性的獨(dú)立危險因素，這與既往諸多研究結(jié)果一致[18-21]。研究結(jié)果表明KD組SII值明顯高于發(fā)熱對照組及健康對照組，且在三組中呈遞增趨勢，這也進(jìn)一步提示了KD急性期的炎性反應(yīng)高度激活狀態(tài)；研究結(jié)果還顯示IVIG不敏感組SII值明顯高于IVIG敏感組，經(jīng)回歸分析得出SII是IVIG不敏感的獨(dú)立危險因素，當(dāng)SII≥1 898.16，預(yù)測IVIG不敏感的靈敏度為88.9%，特異度為92%。Liu等對831例KD患兒進(jìn)行了前瞻性研究[22]，118例IVIG耐藥患兒的SII水平明顯高于IVIG敏感組(1 339.9[570.5～2 299.0]×109/L vs 848.8[479.5～1 500.7]×109/L，P<0.001)，并且表明SII是首劑IVIG不敏感的獨(dú)立危險因素，當(dāng)SII≥1 331.4 × 109時，預(yù)測IVIG敏感性的敏感度52.5%，特異度為69.5%；與本研究結(jié)果相符。陳芃螈等在一項對于580例KD患兒的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，SII是KD 患兒發(fā)生CAL的獨(dú)立危險因素[23]，與本研究結(jié)果相呼應(yīng)，分析可能原因為IVIG不敏感的患兒機(jī)體免疫細(xì)胞更為過度活化，首劑IVIG不足以抑制，體內(nèi)炎性反應(yīng)持續(xù)時間長，血管壁炎性反應(yīng)損傷更重，所以發(fā)生冠狀動脈病變的風(fēng)險更高。

綜上所述，NLR、PLR及SII值的升高是影響KD發(fā)生及IVIG敏感性的獨(dú)立危險因素，可為KD的早期識別及IVIG療效的預(yù)測提供一定的指導(dǎo)意義，同時，SII較NLR、PLR有更高的靈敏度及特異度，有望作為一個新指標(biāo)提高KD的診治水平。此外，SII 計算方便，參數(shù)均來源于血常規(guī)，常見且成本低，可廣泛用于臨床工作中。但本研究也存在一些不足，如血常規(guī)參數(shù)在KD患兒不同時期存在差別，相應(yīng)SII也會發(fā)生動態(tài)變化，若能比較KD不同時期SII的水平可能會對評估病情及預(yù)后提供更強(qiáng)有力的證據(jù)；其次，本研究為單中心、回顧性臨床研究，總樣本量有限，IVIG不敏感組樣本量偏少，可能存在選擇偏差情況，在后續(xù)工作中需要多中心、大樣本、前瞻性的研究來進(jìn)一步驗證。