腦白質T2高信號與缺血性卒中靜脈溶栓出血及預后的研究進展

林 凌，蔣柳結

(廣西壯族自治區桂東人民醫院，廣西 梧州 543000)

1995年美國國家神經疾病和卒中研究(NINDS)結論中確立了靜脈溶栓在急性缺血性卒中治療中的有效性和益處[1]，目前各國的指南對于發病在時間窗內的急性缺血性腦卒中患者都推薦靜脈溶栓為首選的治療方案，但靜脈溶栓帶來出血轉化(HT)風險，特別是癥狀性顱內出血(sICH)帶來的不良預后仍為臨床醫師所擔心。一些研究表明，sICH在溶栓后24～36 h內的發生率高達2.4%～10%[2]。

隨著神經影像技術的發展，越來越多的急性腦卒中患者被發現合并腦白質高信號(WMHs)[3]。考慮到越來越多的患者符合靜脈溶栓條件，特別是伴有WMHs的老年患者，對于合并WMHs的急性缺血性腦卒中患者其靜脈溶栓后出血轉化及臨床預后情況逐漸引起國內外醫學研究者的關注。多項研究表明，影像上合并WMHs提示靜脈溶栓后發生HT的風險增加，并與近期的臨床預后不良有關，但有一些研究也有不同的觀點。本文通過系統文獻回顧，圍繞WMHs與急性缺血性卒中靜脈溶栓后HT和預后的關系進行綜述，為臨床診療提供新思路。

1 WMHs的概述

WMHs也稱腦白質損害(WMLs)或腦白質疏松癥(LA)，它是1987年加拿大的神經病學家Hachinski[4]首先提出的神經影像改變，在CT上表現為腦室旁腦白質的斑片狀或斑點狀改變，可延伸至半卵圓中心，在磁共振(MRI)上表現為T2加權成像(T2WI)和液體衰減反轉恢復序列(Flair)上高信號。目前專家共識[5]認為，WMHs是腦小血管病的一種影像學表現類型之一。從病理角度看，WMHs是腦室周圍和前后角、深部及半卵圓中心等部位的神經纖維脫髓鞘改變、膠質細胞增生、軸突損傷[6]。從臨床角度看，WMHs常常與智能減退、大小便失禁、精神情感障礙、平衡功能障礙等相關[7]，嚴重影響了人們的生活質量。它的發病機制尚無定論，可能與血腦屏障受損、腦缺血低灌注、內皮功能障礙和氧化應激、靜脈膠原增生沉積、遺傳機制等相關[7-8]?，F普遍性認為WMHs主要危險因素為年齡和高血壓[9]，其余仍在論證中的有糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、血尿酸水平等[8]。

2 合并WMHs對缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血轉化及預后的影響

2.1WMHs是否增加急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后HT風險？一項納入78例急性前循環梗死靜脈溶栓患者的研究[10]，根據Fazekas量表進行白質病變的分組，發現WMHs組(33.3%)與無WMHs組(11.1%)相比，發生HT的風險明顯升高(P=0.018)，但sICH的發生率差異無統計學意義(P=0.129)。劉雯等同樣根據Fazekas量表進行WMHs評分[11]，對WMHs進行輕、中、重度分層后，發現中重度WMHs的患者較無明顯WMHs患者HT的發生率明顯升高，在較正高血壓、冠心病、溶栓前美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS評分)差異等變量后，中重度WMHs仍是影響急性腦梗死出血轉化的獨立危險因素。呂亞星等一項基于頭CT的Van Swieten量表(vSS)評價患者WMHs的回顧性研究[12]也證實了這一觀點。Nighoghossian也指出嚴重LA是實質出血的唯一獨立預測因子[13]。Eryildiz的研究[14]表明,47例重度WMHs和255例無或輕中度WMHs的患者溶栓后sICH(10.6%vs 2.4%)，證實了嚴重WMHs會增加重組組織纖溶酶原激活劑(rt-PA)治療急性腦卒中患者更高的sICH風險。一項納入11項研究7 194例急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者的Meta分析顯示[15]，有嚴重WMHs的患者出血轉換的風險明顯高于無WMHs的患者(OR=2.53;95%CI1.92～3.34;P<0.000 1)。其中6項研究中，在進行多變量分析后WMHs仍是影響患者發生sICH的獨立影響因素。另一項納入15項研究6 967例Meta分析也與該研究結果基本一致，任何程度的WMH都會導致出血轉換的絕對風險增加2.5%[16]。以上研究結果表明，盡管用于確定WMHs嚴重程度的評分量表(Fazekas量表或vSS量表)、成像方式(CT或MRI)都不一樣，但結果均表明WMHs會增加急性腦卒中靜脈溶栓HT的風險，WMHs的嚴重程度與HT正相關。合并WMHs的急性腦卒中患者靜脈溶栓后出血增多的原因可能與WMHs患者的血管內皮功能障礙有關，內皮細胞對維持血腦屏障的完整性起到重要作用[17]。在腦血管閉塞后，內皮細胞功能障礙進一步加重，血管通透性進一步增加[18]，導致血液外滲與腦實質損傷，同時，外源性rt-PA本身和其降解產物也增加血腦屏障的通透性[19-20]，從而促使HT的發生。

但是，也有一些研究表明，WMHs與急性缺血性卒中靜脈溶栓后HT無相關。Willer等的研究[21]表明，WMHs陽性的出血轉化率顯著高于WMHs陰性(11.5%，P=0.04)。WMHs的出血轉化的風險加倍，然而經過校正相關變量后，WMHs沒有被證明是HT的獨立危險因素，僅顯示NIHSS與HT獨立相關，但這一發現并不支持對WMHs患者停止溶栓治療。劉曉微等研究[22]發現有WMHs靜脈溶栓24 h后 sICH發生率較無WMHs更高(12.2% vs 4.7 %)， 但差異無統計學意義(P=0.298)，進一步按WMHs程度分級顯示，隨WMHs程度加重sICH發生率有增多，差異也無統計學意義(P>0.05)。Demchuk等一項納入603例靜脈溶栓患者的回顧性研究[23]同樣發現，使用vSS對WMHs進行分層，有嚴重WMHs的rt-PA治療組中出現sICH的風險高于安慰劑組(7.9%vs 2.9%)，但兩組之間的差異無統計學意義(P>0.05)。Yang等研究[24]表明，使用兩種不同的視覺評分量表和兩種影像學手段評價WMHs，結果顯示急性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓后SICH或任何出血與WMHs之間缺乏相關性,這可能與臺灣地區的種族差異相關?？傊?，WMHs是否與急性腦卒中后靜脈溶栓出血轉換相關各研究結論不一，后續仍需大樣本、多中心、前瞻性的研究來論證。

2.2WMHs是否增加急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓的不良預后？劉曉微等觀察了125例老年急性腦梗死靜脈溶栓患者，發現有WMHs患者較無WMHs患者3個月不良功能預后比例更高(70.7%vs 34.9%)，差異有統計學意義(P<0.001)[22]。在校正年齡、冠心病、心力衰竭，癥狀性顱內出血后，仍提示入院時NIHSS評分(OR11.214，95%CI3.559～35.329，P<0.001)和腦白質疏松(OR4.392，95%CI1.514～12.744，P=0.006)是3個月不良預后獨立因素。梁順利對WMHs的程度進行分層后發現[18]，中重度WMHs的患者預后不良比例更高，經過校正年齡、糖尿病、吸煙史、心房顫動等變量后，中重度WMHs仍是90 d預后不良(mRS=3-6分)的獨立危險因素(OR=2.335，95%CI：1.160～4.701，P=0.031)。劉雯等的研究[11]結果與上述一致，中、重度WMHs是影響靜脈溶栓的急性腦梗死患者預后不良(mRS>2分)的獨立危險因素(OR=2.145，95%CI：1.17～3.49，P=0.014)。Yanyan等研究[25]同樣證實了中度至重度WMHs是急性大腦中動脈閉塞靜脈溶栓患者不良功能預后的獨立預測因素(OR=10.482;95%CI:1.442～76.181;P=0.020)，隨訪90 d發現，中至重度WMHs患者卒中復發率明顯升高。Eryildiz等觀察322例急性腦卒中患者在溶栓3個月時，嚴重WMHs患者3個月時mRS評分(3～6分)比例高于非嚴重WMHs患者(66% vs 44%;P=0.009)，但3個月時的死亡與嚴重的WMHs無關[14]。Yang發現嚴重WMHs預示著90 d功能預后較差(P<0.001)[24]；調整了混雜因素后，WMHs對3個月不良功能結局的影響仍然顯著(OR1.96,95%CI1.24～3.11,P=0.004)；同時，存在基線糖尿病和較低體重以及存在任何rt-PA后出血也是3個月時功能預后不良的獨立預測因素。以上結果表明，中重度WMHs的患者與預后不良獨立相關。合并WMHs的急性腦卒中患者預后不良的原因可能為：急性腦血管閉塞后，腦組織出現缺血缺氧，產生大量有害物質；在合并WMHs的情況下，缺血缺氧會使血腦屏障進一步破壞，通透性進一步增加，血液中有害物質通過破壞的血腦屏障進入組織間隙，加重腦梗死患者的神經功能缺損[26]，并且，WMHs時單核巨噬細胞的炎性反應增強[27]；還可能存在白質纖維素和神經網絡的破壞[28-29]，白質纖維形態有可能決定患者的神經功能恢復結局。在以上多重機制作用下，WMHs與較差的卒中后功能結局有關。

目前只有少量研究表明WMHs與急性缺血性卒中靜脈溶栓后預后不良無關。呂亞星等發現腦白質疏松的嚴重程度對急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后的患者預后無顯著影響(P=0.135)，但入院時NIHSS評分、白細胞計數卻是預后不良(mRS評分>2分)的獨立危險因素[12]。McAlpine等的研究[30]也同樣表明，沒有證據表明白質疏松癥和早期功能恢復之間的關聯。

3 總結與展望

WMHs對急性缺血性卒中靜脈溶栓后出血轉化及預后的關系已有不少報道，目前大多數研究表明，WMHs與急性缺血性卒中靜脈溶栓后出血轉化及預后不良相關，但仍有爭議。這些數據可能有助于臨床醫生評估可能的靜脈溶栓后出血風險和個體患者的神經功能預后，為患者和家屬提供有關溶栓治療的參考。WMHs是否與急性腦卒中后靜脈溶栓預后不良相關，尚需在未來的研究中進一步明確，在未有隨機對照試驗證明WMHs會增加靜脈溶栓后出血轉換和不良結局的情況下，目前尚不能將存在WMHs作為急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓的禁忌證。