沙利度胺聯用思密達保留灌腸治療直腸癌術前放化療致急性放射性直腸炎的臨床觀察

鐘 妮，于 毅

(1.南華大學附屬郴州市第一人民醫院腫瘤三區，湖南 郴州 423000；2.南華大學附屬郴州市第一人民醫院肝膽胃腸外科，湖南 郴州 423000)

中國癌癥統計報告2018年數據顯示我國結直腸癌發病率、死亡率在所有惡性腫瘤中位居第3位及第5位，新發病例為37.6萬，死亡病例為19.1萬，城市發病率遠高于農村，大多數患者在就診時已屬于中晚期[1]。對于術前影像學提示cT3～4和(或)N+的直腸癌為局部進展期中下段直腸癌，建議行術前放化療或術前化療[2]。局部晚期直腸癌術前同步放化療后行根治性全直腸系膜切除術治療方式能夠提高保肛率，但同步放化療極易發生急性放射性直腸炎這一不良反應，而同步化療也會導致患者出現惡心、嘔吐等癥狀。有的患者無法順利完成放化療，腫瘤復發及轉移風險大大增加。于嬌等研究[3]發現沙利度胺可以減輕宮頸癌術后放療致急性放射性直腸炎的反應，改善患者放療期間的生活質量。本研究給予術前同步放化療的直腸癌患者沙利度胺聯用思密達保留灌腸治療，治療效果良好，有效提高了患者的生活質量，為同步放化療的順利完成提供了保障，現將研究過程及結果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2017年10月～2019年10月于我院行直腸癌術前同步放化療的患者81例，采用隨機數字表法將其分為研究組41例與對照組40例。研究組中男21例，女20例；年齡37～78歲，平均(48.76±8.9)歲；臨床分期：23例為Ⅱ(T4)期，18例為Ⅲ期。對照組中男22例，女18例；年齡35～81歲，平均(47.23±9.1)歲；臨床分期：21例為Ⅱ期，19例為Ⅲ期。兩組患者在性別、年齡、臨床分期等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有納入研究的患者均行腸鏡活檢證實為腺癌再行直腸癌術前放化療，同步放化療后8～10周予以手術，腫瘤分期均為Ⅱ期～Ⅲ期，所有患者KPS評分均>70分。對于有炎性腸病病史以及有盆腔放療史的患者均不納入本研究，本研究經過本院醫學倫理委員會同意。

1.2治療方法

1.2.1放療與化療：兩組患者均接受放化療治療。放療應用美國瓦里安Varian Clinac iX直線加速器6MV-X線IMRT，處方劑量為95%PTV，劑量：45 Gy/25f，5周完成。從放療開始之日起，周一至周五給予所有患者825 mg/m2的卡培他濱，口服2次/d，至放療結束。

1.2.2沙利度胺及思密達的給藥方法：給予所有患者營養維持、體液維持及水電解質平衡等常規治療，并在此基礎上給予患者沙利度胺與思密達。研究組每晚睡前口服沙利度胺，初始劑量為100 mg/d，對于已經出現急性放射性直腸炎的患者則每周增加50 mg，直至維持目標劑量200 mg/d[3]。對于不能耐受加量的患者，則維持原劑量不變。出現1級及以上放射性腸炎時，每天予保留灌腸[4]：思密達 3 g加地塞米松注射液5 mg加入0.9%氯化鈉生理鹽水80 ml后加熱至38～41℃，每次囑保留2 h以上保留灌腸。對照組則僅應用思密達保留灌腸，方法和劑量與研究組一樣。

1.3觀察指標及評價標準：急性放射性直腸炎發生情況及評價標準：本研究依據RTOG急性放射損傷分級標準將急性放射性直腸炎分為0～4級，就兩組患者急性放射性直腸炎的發生率以及級別進行觀察與記錄。KPS評分、睡眠、飲食及體重變化情況及評價標準：兩組患者放療前、后的KPS評分、睡眠、飲食及體重變化情況依據內科腫瘤學生活質量評定標準進行評價，沙利度胺的不良反應則按照NCI CTC3.0版標準進行評價，分為0～4級。

1.4統計學分析：本研究中所產生的一系列數據均應用統計學軟件SPSS19.0進行數據分析，采用χ2檢驗計數資料的組間比較，t檢驗計量資料的組間比較，急性放射性直腸炎不同級別發生情況比較采用Wilcoxon秩和檢驗。當P<0.05時為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者急性放射性直腸炎的發生率比較：研究組共有32例患者發生急性放射性直腸炎(22例為1級，10例為2級)，發生率為78%；對照組40例均發生急性放射性直腸炎(12例為1級，22例為2級，6例為3級)，發生率為100.00%。兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2兩組患者KPS評分、睡眠、飲食及體重改善情況比較：治療后，研究組的KPS評分、睡眠、飲食及體重改善情況明顯優于對照組，兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者KPS評分、睡眠、飲食及體重改善情況比較(n)

2.3兩組患者同期放化療的耐受情況比較：81例患者均完成了放療，研究組僅有10例出現治療中斷，對照組則有32例，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。這42例患者均經對癥處理好轉后繼續接受放療。

2.4兩組患者不良反應比較：兩組患者均無1例因嚴重不良反應而終止治療。研究組出現1例加量至200 mg/d后出現嗜睡患者，經減量至100 mg/d后對癥處理后好轉；另1例加量至200 mg/d后出現手足麻木，經減量至100 mg/d及營養神經等對癥處理后好轉。應用沙利度胺的研究組未觀察到有患者出現不可耐受的不良反應。

3 討論

2016年NCCN指南推薦分期為Ⅱ期～Ⅲ期的直腸癌患者接受術前同步放化療治療，研究數據表明，給予Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者卡培他濱同期化放療后行根治術后具有較為明顯的治療效果，有利于患者生存質量的改善，同時還可降低腫瘤局部復發的風險[5]。直腸癌同步放化療最常見的不良反應為急性放射性直腸炎，因此在臨床工作中應對此不良反應加以重視并采取積極的防治措施。本研究中研究組聯合應用了沙利度胺與思密達保留灌腸治療法，有效降低了患者發生急性放射性直腸炎的概率與級別。許之晨對176例盆腔放療患者隨機分為服用/未服用沙利度胺200 mg po QN組[6]，發現沙利度胺使急性放射性腸炎的發生時間延遲,同時能減輕急性放射性腸炎的分級。

直腸癌術前放化療中，大量直腸黏膜炎性反應相關基因的轉錄被上調，最后產生一系列促炎因子的如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-8，體現了放射性黏膜損傷的炎性反應本質[7]。而沙利度胺具有抗血管生成、致畸、調節免疫及抑制炎性反應的作用[8]。沙利度胺的抗炎機制可能如下：①促進TNF-α信使RNA的降解，并抑制單核細胞和巨噬細胞產生TNF-α；②抑制I-κB激酶并干擾NF-κB因子的活性，阻斷細胞增殖、炎性反應、血管生成以及凋亡過程中的蛋白合成；③選擇性抑制IL-6和IL-12炎性因子的生成，抑制TH1細胞、促進TH2細胞產生細胞因子，如γ-干擾素(IFN-γ)的合成下降，IL-4的產生增加[9-11]。

沙利度胺還可以抑制堿性成纖維細胞因子進而抑制腫瘤的生長與轉移，同時還可發揮一定的免疫抗炎作用[12]。體外研究表明沙利度胺可以通過降低小鼠血清TNF-α和IL-6的水平來改善癌性惡病質癥狀，調節代謝紊亂[13]。大鼠放射性肺損傷動物試驗[14]顯示沙利度胺組與地塞米松組、單純照光組比較，IL-1、TNF-α、CD3、CD4、CD8明顯升高，IL-6明顯降低;病理組織水腫明顯減少，外周血WBC、PMN明顯下降;免疫功能明顯得到改善，肺損傷的減輕。

程奇樂對71例宮頸癌放療患者進行分組研究發現小劑量沙利度胺能夠減輕Ⅰ級～Ⅱ級急性放射性腸炎的發生,延緩急性放射性腸炎的發生,減少化療相關不良反應如延遲性惡心嘔吐的發生率,安全性良好[15]。于嬌等予以沙利度胺聯合三乙醇胺乳膏保留灌腸防治直腸癌術后放療致急性放射性直腸炎也取得良好的療效[16]。本研究結果顯示，研究組的KPS評分、睡眠、飲食與體重等指標均得到了顯著的改善，患者同期放化療耐受情況也明顯優于對照組，表明沙利度胺聯合思密達保留灌腸的治療方式可有效預防直腸癌術前放化療急性放射性直腸炎，且具有安全方便等優勢。但臨床病例較少，且沙利度胺的有效劑量及最佳劑量有待于進一步臨床研究證實。