五種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變有效性和安全性的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析

盧春鍵，劉薇，林少霞，朱燕嫻，皮敏

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（DPN）是糖尿病患者常見(jiàn)慢性并發(fā)癥之一，以上下肢感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)障礙為主要臨床表現(xiàn)；據(jù)統(tǒng)計(jì)，DPN約占所有糖尿病患者慢性并發(fā)癥的1/2［1］。若控制不佳，DPN可導(dǎo)致肢體潰瘍、感染甚至糖尿病足，而糖尿病足致殘率、致死率均較高［2］。目前，DPN的病因及確切發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，西醫(yī)以控制血糖、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、管理疼痛等為主要治療原則，但由于這些非特異性治療在預(yù)防及延緩DPN進(jìn)展方面均有一定局限性［3］，因此充分發(fā)揮中醫(yī)藥防治DPN的優(yōu)勢(shì)具有重要意義。

目前，中醫(yī)外治法如針刺、中藥足浴、穴位按摩等已較廣泛地用于DPN的治療［4］，但哪種中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥治療DPN的效果最優(yōu)尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，而這也給臨床醫(yī)生選擇DPN治療方案造成了一定困擾。本研究結(jié)合DPN相關(guān)臨床指南［5-6］、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）與臨床實(shí)踐，采用貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析評(píng)價(jià)5種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥治療DPN的有效性和安全性，以期為臨床制定DPN治療方案提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 經(jīng)預(yù)調(diào)查后確定常用的DPN中醫(yī)外治法有5種，分別為針刺、中藥足浴、穴位按摩、穴位注射、艾灸。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式、計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、Web of Science、PubMed及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、維普網(wǎng)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（Wanfang Data）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI），檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2020-12-29；同時(shí)手工追溯相關(guān)會(huì)議報(bào)道、綜述文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)中相關(guān)RCTs。中文檢索詞包括：“針刺”“足浴”“穴位按摩”“穴位注射”“艾灸”“外治法”“糖尿病周?chē)窠?jīng)病變”，英文檢索詞包括：“moxibustion”“acupun cture”“acupoint injection”“foot bath”“acupoint mass age”“diabetes”“diabetic”“peripheral nervous system diseases”“neuropath”“polyneuropath”“controlled clinical trial”“randomized controlled trial”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類(lèi)型：RCTs，不論是否使用盲法；（2）研究對(duì)象：符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的《糖尿病及糖尿病周?chē)窠?jīng)病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)》《糖尿病周?chē)窠?jīng)病變多種簡(jiǎn)易感覺(jué)檢查方法的評(píng)價(jià)》《實(shí)用糖尿病學(xué)》或2006年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）制定的《糖尿病診斷治療標(biāo)準(zhǔn)》等行業(yè)公認(rèn)的DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證候分型參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)2型糖尿病防治指南》之《糖尿病周?chē)窠?jīng)病變中醫(yī)防治指南》；（3）干預(yù)措施 ：對(duì)照組患者采用與試驗(yàn)組相同的常規(guī)西藥治療，包括口服甲鈷胺、維生素B1、維生素B6、維生素B12、硫辛酸、依帕司他，肌肉注射甲鈷胺、腺苷鈷胺，靜脈滴注甲鈷胺、硫辛酸、維生素、前列地爾等（單用或幾種西藥合用），試驗(yàn)組患者采用5種常用DPN中醫(yī)外治法中的任1種聯(lián)合常規(guī)西藥治療，或?qū)φ战M與試驗(yàn)組患者采用不同的中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥治療；（4）結(jié)局指標(biāo)：①主要結(jié)局指標(biāo)：總有效率，綜合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（2002年）、《糖尿病中醫(yī)防治指南》《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》《神經(jīng)系統(tǒng)臨床生理學(xué)》后將臨床療效分為顯效、有效、無(wú)效，進(jìn)而計(jì)算總有效率，總有效率=顯效率+有效率；②次要結(jié)局指標(biāo)：治療后正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速率（MNCV）、正中神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)速率（SNCV）、腓總神經(jīng)MNCV、腓總神經(jīng)SNCV及安全性。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)文獻(xiàn)或無(wú)法獲取全文；（2）研究類(lèi)型為綜述、系統(tǒng)綜述、Meta分析、橫斷面研究、病例報(bào)告、隊(duì)列研究、臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非臨床RCTs；（3）在同樣的針對(duì)基礎(chǔ)疾病的常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者采用與試驗(yàn)組患者相同西藥治療以外的干預(yù)措施或試驗(yàn)組患者采用上述5種常用DPN中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥治療以外的干預(yù)措施；（4）數(shù)據(jù)不全或有誤。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2名研究人員獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選及資料提取，并進(jìn)行交叉核對(duì)，意見(jiàn)不一致時(shí)與第3名研究人員協(xié)商、討論解決：首先將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件Note Express 3.0以排除重復(fù)文獻(xiàn)，再根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)瀏覽文題及摘要排除明顯不符的文獻(xiàn)，最后下載文獻(xiàn)全文并閱讀，篩選出符合條件的文獻(xiàn)。制定統(tǒng)一的資料提取表，主要提取內(nèi)容包括：（1）文獻(xiàn)基本情況，包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量及研究對(duì)象性別、年齡、病程等；（2）干預(yù)措施，即對(duì)照組與試驗(yàn)組患者治療方法、療程及完成例數(shù)等；（3）結(jié)局指標(biāo)，包括總有效率及治療后正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV、SNCV；（4）是否進(jìn)行中醫(yī)辨證。

1.4 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1版推薦的文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（ROB）［7］，由2名研究人員獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，意見(jiàn)不一致時(shí)與第3名研究人員協(xié)商、討論解決。ROB共包括7個(gè)評(píng)價(jià)項(xiàng)目，分別為隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏實(shí)施、對(duì)研究者及參與者設(shè)盲、對(duì)結(jié)果測(cè)評(píng)者設(shè)盲、結(jié)局完整性、結(jié)局選擇性報(bào)告、其他偏倚；每個(gè)評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括否（no）、不確定（unclear）、是（yes）3種選項(xiàng)，分別對(duì)應(yīng)高偏倚風(fēng)險(xiǎn)（high risk of bias）、不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)（unclear of bias）、低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（low risk of bias）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.5.1 采用RevMan 5.3軟件行Meta分析。I2＞50%或P＜0.05說(shuō)明納入研究間存在異質(zhì)性，需分析異質(zhì)性來(lái)源，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析或僅進(jìn)行定性分析；I2≤50%且P≥0.05說(shuō)明納入研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析［8］。計(jì)數(shù)資料效應(yīng)量以O(shè)R及其95%CI表示，計(jì)量資料效應(yīng)量以MD及其95%CI表示。采用逐項(xiàng)剔除研究的方法對(duì)納入的I2＞50%的研究對(duì)應(yīng)Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。繪制倒漏斗圖以分析文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。

1.5.2 采用STATA 15軟件繪制證據(jù)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖，并通過(guò)比較-矯正倒漏斗圖對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)涉及研究的小樣本效應(yīng)進(jìn)行評(píng)估［9］；采用ADDIS 1.16.6軟件進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析［10］，該軟件基于貝葉斯框架，使用馬爾科夫鏈蒙特卡羅（MCMC）方法完成數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料效應(yīng)量以O(shè)R及其95%CI表示，計(jì)量資料效應(yīng)量以MD及其95%CI表示。由于本研究證據(jù)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖不存在閉合環(huán)，因此選用一致性模型進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析及排序，并采用潛在標(biāo)尺縮減參數(shù)（PSRF）評(píng)價(jià)收斂效能，PSRF趨向1表明收斂效能較好、一致性模型分析結(jié)果可靠度高［11］。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程 初步檢索獲得文獻(xiàn)3 634篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后進(jìn)一步篩選并排除作用機(jī)制研究、前沿進(jìn)展類(lèi)文獻(xiàn)，再通過(guò)閱讀文題和摘要、通過(guò)閱讀全文并結(jié)合文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入44篇文獻(xiàn)［12-55］，其中中文文獻(xiàn) 43篇［12-53，55］，英文文獻(xiàn)1篇［54］。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.2.1 納入研究的基本特征 納入的44項(xiàng)RCTs［12-55］均為雙臂（總臂數(shù)）臨床試驗(yàn)，包含3 471例DPN患者；對(duì)照組干預(yù)措施均為常規(guī)西藥治療，試驗(yàn)組患者干預(yù)措施均為中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥治療，其中采用針刺8項(xiàng)［12-19］、中藥足浴 14項(xiàng)［20-33］、穴位按摩 5項(xiàng)［34-38］、中藥穴位注射12項(xiàng)［39-50］、艾灸5項(xiàng)［51-55］。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

2.2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 （1）在隨機(jī)序列產(chǎn)生方面，19 項(xiàng)研究［13，16-18，22-23，30-31，33，36，39-41，43，45-47，49，55］采用隨機(jī)數(shù)字表，2 項(xiàng)研究［24，53］采用電腦隨機(jī)，1項(xiàng)研究［51］采用隨機(jī)號(hào)碼，判斷為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；22項(xiàng)研究［12，14-15，19-21，25-29，32，34-35，37-38，42，44，48，50，52，54］僅提及隨機(jī)，判斷為不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)。（2）在分配隱藏實(shí)施方面，2項(xiàng)研究［24，55］采用密閉不透光信封，判斷為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；其余42項(xiàng)研究［12-23，25-54］未提及分配隱藏，判斷為不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)。（3）在對(duì)研究者及參與者設(shè)盲和對(duì)結(jié)果測(cè)評(píng)者設(shè)盲方面，44項(xiàng)研究［12-55］均未提及盲法，判斷為不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)。（4）在結(jié)局完整性方面，3項(xiàng)研究［18，22，24］報(bào)告了病例脫落情況，雖然對(duì)照組與試驗(yàn)組病例脫落數(shù)量相當(dāng)且占比較低，可以忽略不計(jì)，但均未進(jìn)行意向性分析，判斷為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)；其余 41項(xiàng)［12-17，19-21，23，25-55］研究均未提及病例脫落情況，判斷為不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)。（5）在結(jié)局選擇性報(bào)告方面，44項(xiàng)研究［12-55］均未提及事先臨床試驗(yàn)注冊(cè)，判斷為不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)。（6）在其他偏倚方面，20項(xiàng)研究［12-15，18-19，24，26-27，32-33，37-40，45，50，53-55］報(bào)告未出現(xiàn)不良反應(yīng)，其余 24 項(xiàng)研究［16-17，20-23，25，28-31，34-36，41-44，46-49，51-52］均未說(shuō)明是否出現(xiàn)不良反應(yīng)。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果Figure 2 Risk of bias assessment results of included studies

2.3 Meta分析

2.3.1 結(jié)局指標(biāo) 試驗(yàn)組患者干預(yù)措施為艾灸聯(lián)合常規(guī)西藥治療時(shí)兩組患者治療后腓總神經(jīng)SNCV比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者總有效率及治療后正中神經(jīng)MNCV、正中神經(jīng)SNCV、腓總神經(jīng)MNCV比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 5種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥治療DPN有效性的Meta分析結(jié)果Table 2 Meta-analysis results of efficacy of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

2.3.2 敏感性分析 剔除異質(zhì)性較大的研究后，換用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果基本一致、具有一定穩(wěn)健性（表3），分析異質(zhì)性來(lái)源為研究設(shè)計(jì)質(zhì)量偏低。

表3 5種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥治療DPN有效性的敏感性分析結(jié)果Table 3 Sensitivity analysis results of efficacy of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

2.3.3 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析 共 33篇文獻(xiàn)［12-13，15，17-21，23-27，30-31，34-36，39-50，52-53，55］將總有效率作為主要結(jié)局指標(biāo)，繪制倒漏斗圖發(fā)現(xiàn)散點(diǎn)集中分布于中上部、稍不對(duì)稱(chēng)，提示報(bào)告總有效率的文獻(xiàn)存在一定發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖3。

圖3 報(bào)告總有效率的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Figure 3 Inverted funnel plot for publication bias of literature reporting overall efficacy rate

2.4 貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析

2.4.1 證據(jù)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖 鑒于總有效率為主要結(jié)局指標(biāo)且納入的研究數(shù)量最多，因此僅根據(jù)總有效率制作證據(jù)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖（圖4）。

圖4 5種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥治療DPN總有效率的證據(jù)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖Figure 4 Evidence network for overall efficacy rate of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

2.4.2 一致性模型分析 一致性模型中各結(jié)局指標(biāo)PSRF均趨向1，收斂效能較好，一致性模型分析結(jié)果可靠度高。

2.4.3 小樣本效應(yīng)檢測(cè) 以主要結(jié)局指標(biāo)總有效率為代表繪制比較-矯正倒漏斗圖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多數(shù)散點(diǎn)落在倒漏斗圖中部且集中在X=0垂直線(xiàn)附近，僅有1個(gè)散點(diǎn)分布在倒漏斗圖外，存在小樣本效應(yīng)（圖5）。

圖5 5種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥治療DPN總有效率的比較-矯正倒漏斗圖Figure 5 Adjusted inverted funnel plot of the overall efficacy rate of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

2.4.4 結(jié)局指標(biāo)

2.4.4.1 總有效率 33 項(xiàng)研究［12-13，15，17-21，23-27，30-31，34-36，39-50，52-53，55］報(bào)告了總有效率，貝葉斯網(wǎng)狀 Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者干預(yù)措施為針刺聯(lián)合常規(guī)西藥治療（用B表示）、中藥足浴聯(lián)合常規(guī)西藥治療（用C表示）、穴位按摩聯(lián)合常規(guī)西藥治療（用D表示）、中藥穴位注射聯(lián)合常規(guī)西藥治療（用E表示）、艾灸聯(lián)合常規(guī)西藥治療（用F表示）時(shí)總有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；采用不同干預(yù)措施的試驗(yàn)組患者總有效率兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。5種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥治療DPN總有效率的概率排序結(jié)果為B＞C＞E＞D＞F（表5）。

表4 5種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥治療DPN總有效率的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔OR（95%CI）〕Table 4 Bayesian network Meta-analysis results of overall efficacy rate of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

表5 5種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥治療DPN總有效率的概率排序結(jié)果Table 5 Probability ranking results of overall efficacy rate of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

2.4.4.2 治療后正中神經(jīng)MNCV 20項(xiàng)研究［12，14-15，18-20，22-23，28，33，38-40，42-43，45-46，49-50，54］報(bào)告了治療后正中神經(jīng)MNCV，貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者干預(yù)措施為B、C、E時(shí)正中神經(jīng)MNCV改善效果均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組患者干預(yù)措施為D、F時(shí)正中神經(jīng)MNCV改善效果與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；采用不同干預(yù)措施的試驗(yàn)組患者正中神經(jīng)MNCV改善效果兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表6。5種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥對(duì)DPN患者正中神經(jīng)MNCV改善效果的概率排序結(jié)果為E＞F＞B＞C＞D（表7）。

表6 5種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥對(duì)DPN患者正中神經(jīng)MNCV改善效果的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔MD（95%CI）〕Table 6 Bayesian network Meta-analysis results of median nerve MNCV improvement of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

表7 5種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥對(duì)DPN患者正中神經(jīng)MNCV改善效果的概率排序結(jié)果Table 7 Probability ranking results of median nerve MNCV improvement of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

2.4.4.3 治療后正中神經(jīng)SNCV 23項(xiàng)研究［12-15，18-20，22-23，28，32-33，38-40，42-46，49-50，54］報(bào)告了治療后正中神經(jīng)SNCV，其中2項(xiàng)研究［18，44］因異質(zhì)性較大而被排除，最終納入21項(xiàng)研究［12-15，19-20，22-23，28，32-33，38-40，42-43，46，49-50，54］進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀 Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者干預(yù)措施為B、C、D、E、F時(shí)正中神經(jīng)SNCV改善效果均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組患者干預(yù)措施為B、C、D、E時(shí)正中神經(jīng)SNCV改善效果均劣于干預(yù)措施F，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；采用不同干預(yù)措施的試驗(yàn)組患者正中神經(jīng)SNCV改善效果兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表8。5種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥對(duì)DPN患者正中神經(jīng)SNCV改善效果的概率排序結(jié)果為 F＞B＞E＞D＞C（表 9）。

表8 5種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥對(duì)DPN患者正中神經(jīng)SNCV改善效果的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔MD（95%CI）〕Table 8 Bayesian network meta-analysis results of median nerve SNCV improvement of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

表9 5種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥對(duì)DPN患者正中神經(jīng)SNCV改善效果的概率排序結(jié)果Table 9 Probability ranking results of median nerve SNCV improvement of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

2.4.4.4 治療后腓總神經(jīng)MNCV 27項(xiàng)研究［12，14-16，19-20，22-25，28-30，32-33，37-40，42，45-46，49-51，53-54］報(bào)告了治療后腓總神經(jīng)MNCV，貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者干預(yù)措施為B、C、E、F時(shí)腓總神經(jīng)MNCV改善效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組患者干預(yù)措施為D時(shí)腓總神經(jīng)MNCV改善效果與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；采用不同干預(yù)措施的試驗(yàn)組患者腓總神經(jīng)MNCV改善效果兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表10。5種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥對(duì)DPN患者腓總神經(jīng)MNCV改善效果的概率排序結(jié)果為F＞B＞E＞C＞D（表11）。

表10 5種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥對(duì)DPN患者腓總神經(jīng)MNCV改善效果的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔MD（95%CI）〕Table 10 Bayesian network meta-analysis results of common personeal nerve MNCV improvement of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

表11 5種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥對(duì)DPN患者腓總神經(jīng)MNCV改善效果的概率排序結(jié)果Table 11 Probability ranking results of common personeal nerve MNCV improvement of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

2.4.4.5 治療后腓總神經(jīng) SNCV 24 項(xiàng)研究［12-16，20，22-25，28，31，33，37-40，44-46，49，51，53-54］報(bào)告了治療后腓總神經(jīng)SNCV，其中1項(xiàng)研究［14］因異質(zhì)性較大而被排除，最終納入23項(xiàng)研究［12-13，15-16，20，22-25，28，31，33，37-40，44-46，49，51，53-54］進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者干預(yù)措施為B、C、E、F時(shí)腓總神經(jīng)SNCV改善效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組患者干預(yù)措施為D時(shí)腓總神經(jīng)SNCV改善效果與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組患者干預(yù)措施為B時(shí)腓總神經(jīng)SNCV改善效果優(yōu)于干預(yù)措施D，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；采用不同干預(yù)措施的試驗(yàn)組患者腓總神經(jīng)MNCV改善效果兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表12。5種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥對(duì)DPN患者腓總神經(jīng)SNCV改善效果的概率排序結(jié)果為B＞E＞C＞F＞D（表13）。

表12 5種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥對(duì)DPN患者腓總神經(jīng)SNCV改善效果的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔MD（95%CI）〕Table 12 Bayesian network meta-analysis results of common personeal nerve SNCV improvement of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

表13 5種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥治療對(duì)DPN患者腓總神經(jīng)SNCV改善效果的概率排序結(jié)果Table 13 Probability ranking results of common personeal nerve SNCV improvement of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

2.5 安全性評(píng)價(jià) 20 項(xiàng)研究［12-15，18-19，24，26-27，32-33，37-40，45，50，53-55］報(bào)告未出現(xiàn)不良反應(yīng)（涉及血常規(guī)、肝功能、腎功能、空腹血糖、血紅蛋白、心電圖等），其余24 項(xiàng)研究［16-17，20-23，25，28-31，34-36，41-44，46-49，51-52］均未報(bào)告是否出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，DPN屬“痹癥”“痿證”范疇。對(duì)于DPN，經(jīng)中醫(yī)辨證論治后在西藥對(duì)癥治療基礎(chǔ)上選用何種中醫(yī)外治法才能更好地提高臨床療效、同時(shí)保證安全性是臨床關(guān)注的問(wèn)題之一。有研究表明，運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)電生理變化是判斷DPN亞臨床損傷程度的重要指標(biāo)［56］，其中以正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度的測(cè)量最為關(guān)鍵［57］。因此，本研究選取正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV、SNCV作為次要結(jié)局指標(biāo)。

關(guān)于針刺治療DPN的Meta分析結(jié)果顯示，針刺治療DPN的臨床療效明顯［58-59］；NASH等［58］進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，針刺相對(duì)于其他治療方法能更好地改善DPN癥狀；DUAN等［59］研究表明，聯(lián)用針刺治療DPN在提高臨床總有效率、神經(jīng)傳導(dǎo)速度等方面較單純使用西藥要好。近年來(lái)，關(guān)于針刺治療DPN的作用機(jī)制研究較多并進(jìn)一步證實(shí)了針刺治療DPN的有效性和科學(xué)性：TANG等［60］通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)針刺減輕DPN癥狀的可能機(jī)制與調(diào)節(jié)大鼠脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞P2X4的表達(dá)和炎性反應(yīng)有關(guān)；PAN等［61］研究發(fā)現(xiàn)電針療法通過(guò)下調(diào)鏈脲佐菌素糖尿病大鼠葡萄糖相關(guān)蛋白78（GRP78）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-12（caspase-12）的表達(dá)而達(dá)到治療DPN的目的。

目前，網(wǎng)狀Meta分析方法主要為經(jīng)典的頻率學(xué)法和基于貝葉斯定理發(fā)展而來(lái)的貝葉斯法［62］。經(jīng)典的頻率學(xué)法在進(jìn)行參數(shù)估算時(shí)由于不斷的迭代去估計(jì)最大似然函數(shù)及不穩(wěn)定等因素而會(huì)得到存在偏倚的結(jié)果，貝葉斯法不僅克服了這一缺陷，還能通過(guò)后驗(yàn)概率對(duì)全部納入分析的干預(yù)措施進(jìn)行排序，最終使得估計(jì)值更加可靠、穩(wěn)健。因此，貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析是被優(yōu)先推薦使用的網(wǎng)狀Meta分析方法［63-64］。

雖然既往有Meta分析證實(shí)中醫(yī)外治法能有效改善DPN治療效果，但由于其多是基于單種中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥與常規(guī)西藥治療的對(duì)比、缺少不同中醫(yī)外治法之間的比較，因此無(wú)法為臨床醫(yī)生提供明確指導(dǎo)。本研究在Meta分析基礎(chǔ)上采用貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析對(duì)5種常用中醫(yī)外治法（針刺、中藥足浴、穴位按摩、中藥穴位注射、艾灸）聯(lián)合常規(guī)西藥治療DPN的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，克服了Meta分析只能對(duì)比直接比較干預(yù)措施的缺陷，實(shí)現(xiàn)了5種中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥治療DPN有效性和安全性的直接與間接比較，通過(guò)綜合主要結(jié)局指標(biāo)與次要結(jié)局指標(biāo)的相關(guān)排序結(jié)果后發(fā)現(xiàn)：5種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥治療DPN在提高總有效率及改善正中神經(jīng)SNCV方面均優(yōu)于單純使用常規(guī)西藥治療，而在改善正中神經(jīng)MNCV、腓總神經(jīng)MNCV、腓總神經(jīng)SNCV方面，除穴位按摩之外的其他4種常用中醫(yī)外治法聯(lián)合常規(guī)西藥治療的有效性均優(yōu)于單純使用常規(guī)西藥治療；針刺在提高總有效率及腓總神經(jīng)SNCV方面有明顯優(yōu)勢(shì)，艾灸在改善正中神經(jīng)SNCV、腓總神經(jīng)MNCV方面優(yōu)勢(shì)明顯，中藥穴位注射在改善正中神經(jīng)MNCV方面有優(yōu)勢(shì)。因此，優(yōu)先推薦針刺聯(lián)合常規(guī)西藥治療DPN。

本研究局限性：（1）部分納入研究在設(shè)計(jì)方面存在不足：①在盲法方面，由于中醫(yī)外治法的特殊性，對(duì)操作者及受試者設(shè)盲比較困難，但還是應(yīng)爭(zhēng)取對(duì)結(jié)果測(cè)評(píng)者設(shè)盲以減少測(cè)量及實(shí)施偏倚；②在分配隱藏方面，僅2項(xiàng)研究使用了信封，其余研究均未提及分配隱藏，因此在分配隱藏部分還有很大的提升空間且較易實(shí)現(xiàn)。（2）納入的44項(xiàng)研究結(jié)果均為陽(yáng)性，存在發(fā)表偏倚的可能，建議參照CONSORT聲明系列［65］完善研究報(bào)告。（3）納入的44項(xiàng)研究中僅20項(xiàng)研究記錄了不良反應(yīng)且不注重對(duì)患者的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。（4）辨證論治是中醫(yī)診療的一大特色，準(zhǔn)確的辨證論治是臨床療效的一大保證，但納入的44項(xiàng)研究中僅18項(xiàng)提及辨證論治，在今后的研究中應(yīng)注重辨證論治，將中醫(yī)診療特色與循證醫(yī)學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亟Y(jié)合起來(lái)以提高RCTs質(zhì)量。（5）由于5種常用中醫(yī)外治法存在特殊療程、操作手法尚無(wú)明確規(guī)范等，容易造成研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚，較難得到國(guó)際認(rèn)可或與國(guó)際接軌，在今后的研究中應(yīng)注意遵循相應(yīng)的中醫(yī)外治法的標(biāo)準(zhǔn)，如參照STRICTA 標(biāo)準(zhǔn)［66］進(jìn)行針刺相關(guān)RCTs，從而使研究報(bào)告更加科學(xué)、規(guī)范。

綜上所述，基于現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)優(yōu)先推薦針刺聯(lián)合常規(guī)西藥治療DPN，尤其是在提高總有效率和改善腓總神經(jīng)SNCV方面，但仍需更多高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：盧春鍵進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋?zhuān)?fù)責(zé)撰寫(xiě)論文及論文的修訂；劉薇、林少霞、朱燕嫻進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和整理；盧春鍵、皮敏負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；皮敏對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。