Cronkhite-Canada綜合征三例報道并文獻復習

李淑英，林穎敏，王敏，3*

Cronkhite-Canada綜合征（Cronkhite-Canada syndrome，CCS）又稱為息肉-色素沉著-脫發-爪甲營養不良綜合征，目前被認為是一種非遺傳性罕見疾病，主要表現為消化道癥狀（全消化道多發息肉、腹瀉、腹痛、食欲不振、味覺異常、口渴等）和外胚層癥狀（毛發脫落、爪甲脫落、色素沉著）等［1］。目前CCS尚無統一治療方案，多以經驗性治療為主。本文闡述了2012年8月至2021年9月于山東大學齊魯醫院確診為CCS的3例患者的臨床特點及診療過程并做文獻復習。本研究經山東大學齊魯醫院醫學倫理委員會批準（第2021247號）。

1 病例簡介

1.1 病例1 患者，女，54歲，因“腹瀉、腹脹伴消瘦3個月”于2012-08-08首次就診于山東大學齊魯醫院。2012年5月于德州市人民醫院行胃鏡檢查示：胃占位（Borrmman IV型）？十二指腸黏膜肥厚。病理檢查示：胃竇炎性息肉樣改變，間質疏松，炎性細胞浸潤，未見明顯惡性成分，需密切治療、觀察，如臨床懷疑占位，請再送檢；幽門螺桿菌（HP）陰性；十二指腸慢性炎癥。入院體格檢查示：頭發稀疏，面部及雙手可見淺棕色至深棕色斑點樣色素沉著，雙手及雙足指（趾）甲脫落，可見新生甲覆蓋甲床3～4 mm。入院后行胃鏡檢查示：全胃彌漫黏膜隆起呈大小不一、不規則息肉樣，隆起之間黏膜失去正常結構，呈潰瘍樣改變；胃壁僵硬，蠕動差；十二指腸黏膜呈彌漫細顆粒樣，凹凸不平，部分黏膜隆起呈息肉樣（圖1A）；超聲胃鏡（endoscopic ultrasound，EUS）探查全胃見胃壁失去正常結構，黏膜層明顯增厚、不規則，胃壁各層次正常結構消失（圖1B）。腸鏡檢查示：降結腸見腸腔多發息肉樣隆起，致腸腔狹窄，進鏡受阻，退鏡觀察見降結腸及乙狀結腸多發息肉樣黏膜隆起（圖1C）。病理檢查示：胃竇胃黏膜息肉（圖1D）；降結腸增生性息肉，伴慢性炎癥（圖1E）。根據患者病史、臨床表現和輔助檢查，考慮診斷為CCS。給予泮托拉唑、西咪替丁等藥物抑酸、保護胃黏膜及營養支持等對癥治療后好轉出院。

本文價值：

Cronkhite-Canada綜合征臨床較為罕見，發病機制未明，本次病例報道闡述了該病的臨床癥狀、內鏡下病變特點、病理改變及相應的治療措施，早期診斷、以糖皮質激素為中心的藥物治療、定期內鏡檢查和新的治療方案可能為未來更好的預后提供更多實踐經驗，以期提高臨床醫師對該病的認識和理解，在臨床工作中減少漏診、誤診。有關該病的具體發病機制、治療尚需大樣本、多中心、長期的隨訪研究驗證。

2012年11月患者因“血便”再次入院，實驗室檢查示：白蛋白20 g/L，血紅蛋白120.9 g/L，大便隱血陽性，由于白蛋白較低，未能行內鏡下診治，給予補充白蛋白、抑酸及營養支持治療后出院，并囑患者病情允許時擇期復查內鏡。2014年11月患者因“腸壞死并急性腹膜炎”就診于齊魯醫院急診外科，行剖腹探查、小腸部分切除、升結腸切除、小腸造瘺術，術后病理檢查示：小腸及升結腸管狀腺瘤Ⅰ級（數百枚），腸壁大部分壞死，兩端切緣查見腺瘤；腸系膜淋巴結10枚，部分淋巴結內查見出血及壞死；闌尾慢性炎癥。2016年6月及2017年6月分別行造瘺口旁疝修補術、腹壁疝修補術。

2018年7月于德州市人民醫院復查胃鏡示胃占位，病理示胃體低黏附性癌（印戒細胞癌），后至齊魯醫院行全胃切除術，術后病理示胃低分化腺癌伴印戒細胞癌（Borrmann分型：彌漫浸潤型，Ⅳ型；Lauren分型：彌漫型；WHO分型：低黏附性癌），切面積（20×2.5）cm2，侵達漿膜下脂肪組織，上下切線及吻合器切線均未查見癌累及。查見脈管內癌栓及神經侵犯，網膜組織內查見癌。小彎側淋巴結（5/7）枚及大彎側淋巴結（12/12）枚查見癌轉移。免疫組化檢查示：鈣黏蛋白E（E-Cad）陽性，細胞角蛋白20（CK20）陽性，核轉錄因子蛋白CDX2陽性，P53蛋白散在陽性，造血祖細胞抗原34（CD34）血管陽性，唾液酸糖蛋白-40（D2-40）淋巴管陽性，人類表皮生長因子受體2（Her-2）強陽性，占10%～15%，腫瘤增殖抗原67（Ki-67）陽性率30%。MutS同系物2（MSH2）：無缺失（正常）；MutS同系物6（MSH6）：無缺失（正常）；MutL同系物1（MLH1）：無缺失（正常）；減數分裂后分離增強蛋白2（PMS2）：無缺失（正常）。腫瘤細胞呈DNA錯配修復基因MSH2、MSH6、MLH1、PMS2正常染色模式，提示腫瘤為散發性（圖1F，彩圖請掃描正文首頁二維碼）。2018年8月出院后建議患者定期腫瘤科就診，此后患者失訪，未再復診。

圖1 病例1治療前內鏡及病理表現Figure 1 Pre-treatment endoscopic and pathological presentations of case 1

1.2 病例2 患者，男，65歲，因“味覺異常9個月，脫甲、脫發6個月，消瘦2個月余”于2021-06-04首次就診于山東大學齊魯醫院。入院體格檢查示：頭發稀疏，四肢及后背散在皮膚隆起性斑丘疹，手掌及腳掌可見色素沉著，雙手及雙足指（趾）甲脫落。實驗室檢查示：白蛋白36.1 g/L，抗核抗體（ANA）陰性，大便隱血弱陽性。胃鏡檢查示：食管下段近賁門處可見1處舌狀橘紅色黏膜島及1條縱行充血糜爛帶；胃底、胃體、胃竇及胃角黏膜充血水腫，可見片狀黏膜增生，表面充血水腫、覆陳舊性血跡；十二指腸球部及降段黏膜充血水腫，可見散在片狀糜爛。鏡下診斷：Barrett食管，反流性食管炎（A級），胃竇、胃體病變待病理，十二指腸炎；HP陰性（圖2A）。后給予胃鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）切除一枚息肉送檢。腸鏡檢查示：回腸末端、升結腸、橫結腸、降結腸可見多發結節樣增生，乙狀結腸黏膜光滑，直腸可見散在白色息肉樣黏膜隆起，直徑0.1～0.3 cm。鏡下診斷：回腸末端、升結腸、橫結腸、降結腸病變待病理，直腸多發息肉（圖2B）。膠囊內鏡檢查示：符合CCS（圖2C）。病理檢查示：胃竇、胃體符合增生性息肉（圖2D），胃竇EMR炎性增生性息肉（圖2E），回腸、升結腸、橫結腸、降結腸黏膜急慢性炎癥伴息肉樣增生（圖2F）（彩圖請掃描正文首頁二維碼）。給予糖皮質激素（潑尼松40 mg/d）、質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）等治療后出院，2021年8月就診于齊魯醫院消化內科門診，潑尼松減量至35 mg/d，消化道癥狀好轉，未再脫發、脫甲。

圖2 病例2治療前內鏡及病理表現Figure 2 Pre-treatment endoscopic and pathological presentations of case 2

2021-11-22再次入院，胃鏡檢查示：胃體、胃竇見大量息肉樣隆起，簇狀分布，大者數厘米，表面充血發紅，符合增生性息肉表現，在胃竇給予EMR切除一枚息肉送檢，十二指腸球部及降段黏膜充血水腫，散在彌漫性息肉樣隆起。鏡下診斷：胃多發息肉（息肉病）性質待病理，十二指腸多發息肉樣隆起（胃化生）（圖3A）。腸鏡檢查示：回盲部黏膜充血水腫，未見潰瘍及腫物；升結腸黏膜光滑，彌漫分布直徑0.3～1.0 cm息肉樣黏膜隆起，表面充血水腫，EMR切除1枚息肉送檢；橫結腸、降結腸黏膜散在分布直徑0.3～1.0 cm息肉樣黏膜隆起，表面充血水腫，余黏膜下血管紋理清晰；乙狀結腸及直腸黏膜光滑，黏膜下血管紋理清晰。鏡下診斷：結腸多發息肉（圖3B），升結腸EMR及冷切除術。膠囊內鏡檢查示：符合CCS（圖3C）。病理檢查示：胃竇形態符合增生性息肉（圖3D），升結腸形態符合炎性息肉，幼年型（圖3E，彩圖請掃描正文首頁二維碼）。免疫組化檢查示：CDX2陽性，β-連鎖蛋白（β-Catenin）核陰性，淋巴細胞結合增強因子1（LEF1）陰性，Ki-67陽性率20%。內鏡下見胃腸道中息肉數目減少、體積縮小，結腸病灶的療效優于胃，提示糖皮質激素治療有效。給予糖皮質激素（潑尼松35 mg/d）、PPI等治療后出院，囑患者出院后定期門診復診，糖皮質激素逐漸減量。

圖3 病例2治療5個月后內鏡及病理表現Figure 3 Endoscopic and pathological presentations of case 2 after 5 months of treatment

1.3 病例3 患者，男，59歲，因“乏力3個月，脫發、脫甲、食欲不振2個月”于2021-09-05首次就診于山東大學齊魯醫院。2021-08-04于濟寧市兗州區醫院查胃鏡示胃多發息肉，HP陰性，腸鏡檢查示：結腸多發息肉。病理檢查示：胃體黏膜重度慢性炎癥，中度活動，胃竇黏膜中度慢性炎癥，食管黏膜慢性炎癥；升結腸炎性息肉，間質內見較多嗜酸性粒細胞。入院體格檢查示：頭發稀疏，全身皮膚未見明顯色素沉著，雙手及雙足指（趾）甲脫落。實驗室檢查示：白蛋白29.5 g/L，ANA陰性。小腸鏡檢查示：經口進鏡達回腸上段，反復進鏡均無效后退鏡，可見回腸上段、空腸各段黏膜水腫粗糙，絨毛粗長，部分絨毛倒伏，部分黏膜表面絨毛脫失，黏膜下血管網觀察不清，十二指腸、胃腔內見彌漫結節樣隆起（圖4A、B）；經肛進鏡達回腸中下段，反復進鏡均無效后退鏡，可見回腸中下段、下段、末端、回盲瓣及回盲部黏膜部分呈結節樣隆起，結腸腸腔內見百余枚亞蒂及廣基息肉，大者約（2.0×2.0）cm2，小者約（0.3×0.4）cm2，鏡下診斷考慮CCS（圖4C、D）。病理檢查示：空腸黏膜中度慢性炎癥（圖4E），胃增生性息肉；回腸黏膜重度活動性慢性炎癥（圖4F，彩圖請掃描正文首頁二維碼）。給予補充白蛋白、糖皮質激素治療后出院。糖皮質激素治療方案：潑尼松起始30 mg/d，1周后每周減5 mg/d，減至20 mg/d后每周減2.5 mg/d。2021年11月電話隨訪，潑尼松減量至5 mg/d維持，輔以PPI及鈣劑，食欲不振好轉，新指甲已長出，近期復查白蛋白＞30 g/L。本次住院期間小腸鏡未能貫通，尚有部分腸段未能明確病變情況，囑患者定期復查小腸鏡。

圖4 病例3治療前內鏡及病理表現Figure 4 Pre-treatment endoscopic and pathological presentations of case 3

2 文獻復習

CCS目前被認為是一種以外胚層異常和胃腸道彌漫性息肉改變為特征伴有蛋白質丟失的非遺傳性罕見病，該病于1955年被首次報道［2］，1966年JARNUM和JENSEN將其命名為CCS［3］。迄今為止，全世界關于CCS的文獻報告約500余例，以亞洲居多，其中日本的病例高達75%［1，4］，我國僅80余例。據估計，2017年日本CCS患病率約為3.7/1 000 000，男女患病率無顯著差異（男/女=1.1）［5］，有癥狀的CCS發病年齡為31～86歲，平均發病年齡為63.5歲［1］，中老年患者多發，本次報道的3例患者均超過50歲，平均年齡為59.3歲。除疾病本身原因外還需考慮青年患者對脫發、脫甲、皮膚色素沉著等自身變化不重視，對內鏡檢查接受度較低，也可能會導致CCS診斷延誤甚至誤診。

迄今仍不清楚CCS的病因，通常被認為是一種與自身免疫機制相關的慢性炎癥性疾病，目前的證據主要有ANA陽性［6-7］、血液循環中IgG4水平升高［8-10］、IgG4陽性漿細胞浸潤的息肉［1，11-12］以及對免疫抑制療法的總體臨床反應良好［1，13］。多個研究發現 HP 感染與 CCS相關［14-16］，抗 HP治療后CCS緩解［15-16］，日本的一項回顧性研究發現，CCS患者中HP陽性率為54.0%，成功根除HP后約53.3%的患者表現為內鏡下緩解［1］。也有報道指出CCS患者有艱難梭菌［14］及肺炎克雷伯桿菌［17］檢出。本次報道的3例CCS患者中2例ANA陰性、1例未查ANA，3例均無HP感染。

現階段研究傾向于認為CCS是非遺傳性疾病，本次報道的3例患者家族中均無類似發病情況。但印度的1例病例報告顯示父子二人先后被確診為CCS［18］，表明遺傳異常可能在CCS的發病機制中發揮作用。一項全外顯子組測序（WES）研究確定了一種罕見的蛋白激酶DNA激活的催化亞基DNA變體（PRKDC）可能與CCS發病有關［19］；另一項WES研究發現了mucin-3A（MUC3A）中的突變［20］；一項轉錄組分析研究發現INHBA基因上調可能與CCS患者炎癥和多發惡性息肉的發展有關［21］。因此，遺傳因素在CCS發生、發展中究竟扮演著何種角色尚需更多遺傳學和流行病學研究驗證。

消化道癥狀是CCS的主要表現，包括腹痛和腹瀉，還可伴有頻繁的惡心和反酸、厭食、味覺異常或疲勞。部分患者在背部、手背和足部可出現皮膚色素沉著，部分患者患有甲營養不良，累及一個或多個手指（足趾），部分患者出現脫發。此外，還有部分患者可出現水腫，尤其是眼瞼和四肢。1995年，GOTO［4］報道的110例CCS患者均有胃腸道息肉病和色素沉著過度，胃腸道息肉病在CCS中占主導地位，可引起包括腹瀉、體質量減輕、腹痛和偶爾的蛋白質丟失性腸病等消化道癥狀。此外，CCS的脫發可能先于其他癥狀，推測與伴隨CCS吸收不良引起的休止期脫發有關［4］。本文報道的3例CCS患者內鏡下均表現為胃腸道彌漫性多發息肉，均存在脫發、脫甲表現；病例1和病例2均以消化道癥狀為主要表現，且存在皮膚色素沉著；病例2的味覺異常、脫發、脫甲等胃腸外表現先于食欲減退、腹痛、腹瀉等消化道癥狀；病例3以乏力起病，伴食欲不振等消化道癥狀及脫發、脫甲等胃腸外表現。此外，病例1和病例3均存在白蛋白水平降低表現。

CCS息肉特征性地分布在整個消化道中，最常見于胃和結腸，其次是小腸和直腸，但在食管中并不常見［1，11］。CCS息肉通常表現為廣基無蒂息肉、固有層水腫和腺體囊性擴張［22］，與幼年性息肉及增生性息肉等常難以區分。因此，CCS的診斷基于病史、體格檢查、胃腸息肉的內鏡檢查結果和組織病理學進行，消化內鏡是本病最直接的檢查手段，常需與Menetrier病以及其他息肉綜合征鑒別，例如幼年息肉病、Peutz-Jeghers綜合征、Cowden綜合征、Turcot綜合征和家族性腺瘤性息肉病等［8］。本次報道的3例CCS患者均未累及食管，除胃和結直腸外，病例1和病例3存在小腸受累，確診2年后病例1的切除腸段檢出管狀腺瘤，確診6年后發現胃低分化腺癌伴印戒細胞癌。

目前對于CCS尚缺乏有效的治療手段，常用的治療方法包括內科保守治療和外科治療，如糖皮質激素、合成代謝類固醇、PPI、組胺H2受體拮抗劑、營養支持、色甘酸鈉、免疫抑制劑、抗生素、5-氨基水楊酸、利妥昔單抗、根除HP、手術及這些療法的組合。糖皮質激素是誘導CCS緩解的主要藥物，部分患者的胃腸道息肉部分或完全消失。有研究指出CCS活動期口服潑尼松30～49 mg/d療效最佳［1］，但在糖皮質激素劑量逐漸減少期間可能復發［1，11，23-24］，是否應用糖皮質激素，劑量如何，后期治療中如何減量，尚需大樣本和長期的隨訪研究，這也對疾病管理造成挑戰，因此需臨床醫師根據病情綜合評估，定期、長期隨訪并給予健康宣教。本次報道病例1未使用糖皮質激素治療，僅給予PPI及支持治療，后期出現血便、腸壞死，發病6年后因胃癌行全胃切除術；病例2和病例3確診CCS后給予潑尼松、PPI等治療。病例2潑尼松起始劑量為40 mg/d，1個月后減至35 mg/d，共治療6個月，目前癥狀控制可；病例3潑尼松30 mg/d服用1周后每周減5 mg/d，減至20 mg/d后每周減2.5 mg/d，現潑尼松5 mg/d維持，目前癥狀控制可。

通常認為CCS病情進展較快且預后不佳，CCS病程中發生胃腸道腫瘤的風險高于一般人群，曾有文獻報道其死亡率超過50%［23］。有研究顯示，在確診CCS時胃癌和結腸癌的患病率分別為6.2%和12.4%，而在整個病程中胃癌和結腸癌的患病率分別為9.1%和19.5%［1］。中國的一項涉及31例CCS患者的回顧性隊列研究表明，CCS患者通常對糖皮質激素反應良好，5年死亡率（12.6%）降低；較大的胃息肉（直徑＞2 cm）及高齡（年齡＞60歲）與更差的預后相關；胃腸道彌漫性息肉治療后可部分或完全消失，結腸病灶反應優于胃病灶；24例CCS患者中有3例（12.5%）在42.5個月的中位隨訪時間內發展為惡性腫瘤［25］。本次報道的病例2治療后與上述表現一致，糖皮質激素治療5個月后患者未出現腹痛、腹瀉，脫發、脫甲情況未發生進展，復查內鏡見胃腸道中息肉的數目及大小均明顯下降，結腸病灶的療效優于胃病灶。電話隨訪得知病例3目前潑尼松減量至5 mg/d維持，癥狀控制可，給予患者健康宣教并告知其擇期復查小腸鏡。而病例1未使用糖皮質激素，在確診CCS 71個月后發展為胃癌。

內鏡檢查可以直接反映治療效果，區分復發和其他可能的腹瀉原因，從而指導治療方案的調整，有研究顯示持續內鏡緩解的實現與癌癥風險降低明確相關［1］，內鏡檢查間隔是經驗性的，但建議至少每年檢查一次［26-27］。雖然內鏡隨訪在CCS管理中的作用尚不確切，但有望未來進行更多研究來探索隨訪內鏡的適應證。在電話隨訪中反復告知患者須定期復查內鏡，不適及時就診，未來將對患者繼續進行隨訪。

總之，CCS臨床較為罕見，發病機制未明，本次病例報道旨在闡述該病的臨床癥狀、內鏡下病變特點、病理改變及相應的治療措施，早期診斷、以糖皮質激素為中心的藥物治療、定期內鏡檢查和新的治療方案可能為未來更好的預后提供更多實踐經驗，以期提高臨床醫師對該病的認識和理解，在臨床工作中減少漏診、誤診。有關該病的具體發病機制、治療，尚需大樣本、多中心、長期的隨訪研究驗證。

作者貢獻：李淑英進行文章的構思與設計，文章的可行性分析，文獻/資料收集、整理，撰寫論文；林穎敏進行論文的修訂；王敏負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。